術前化学療法後のHER2陰性乳がんにおけるタリモゲン・ラヘルパレペックとアテゾリズマブ：ウィンドウ・オブ・オポチュニティ第II相試験（SOLTI-1503 PROMETEO）

手強い乳腺腫瘍に新たな希望

早期乳がんの多くの女性は、現在手術前に強力な化学療法を受けています。治療によって腫瘍が著しく縮小し、手術時にがんが検出されないほどになる患者もおり、そうした場合の長期予後は非常に良好です。しかし一部の患者では、薬剤に抵抗した目に見える腫瘍が残ります。こうした患者は再発リスクが高くなります。PROMETEO試験は、がんを殺すウイルスと免疫を活性化する抗体を組み合わせて、この残存がんに対する免疫反応を“目覚めさせる”新しい方法を検証しました。

ウイルスを味方に変える

本試験は、HER2タンパク質を欠く腫瘍に焦点を当てました。これはホルモン依存性のタイプやトリプルネガティブのタイプを含む一般的な乳がんの分類です。参加者はいずれも標準の術前化学療法を終えていましたが、画像および生検で少なくとも1センチ以上の塊が残っており、薬剤抵抗性を示していました。研究者らはタリモゲン・ラヘルパレペック（T‑VEC）を使用しました。これは改変ヘルペスウイルスで、がん細胞に感染して破壊しつつ、免疫細胞を引き寄せるシグナルを放出します。これに加えて、腫瘍が免疫攻撃を遮断するために用いるPD‑L1という“ブレーキ”を阻害する抗体、アテゾリズマブを併用しました。治療は化学療法と手術の間の11週間という短期間に行われました。

手術室で明らかになったこと

28人の女性が治療を受けました。大多数はホルモン受容体陽性でHER2陰性の腫瘍を持ち、残りはトリプルネガティブ病変でした。各患者はまず低用量のT‑VECを乳腺腫瘍に直接1回注入され、その後は高用量の注入を4回行い、同時にアテゾリズマブの点滴が行われました。後に外科医が腫瘍を切除した際、病理医は残存するがんの量を注意深く評価しました。評価可能な26例中7例、約4分の1で乳房およびリンパ節に浸潤性がんが残らず、病理学的完全奏効（pCR）を達成しました。これは試験の事前設定された目標を満たす結果であり、これらの腫瘍はすでに化学療法に抵抗していたことを考えると注目に値します。治療は概ね忍容性が良好で、発熱、関節痛、血液検査の一時的変動など軽度の副作用が主であり、生命を脅かす反応や治療関連死は報告されませんでした。

免疫が目覚めるのを観察する

この試験は“ウィンドウ・オブ・オポチュニティ”デザインであったため、研究チームは治療前、治療中、治療後に複数回の生検を採取し、腫瘍環境が時間経過でどのように変化するかを稀な連続映像のように捉えました。顕微鏡下では、治療の進行に伴い腫瘍浸潤リンパ球が増加する様子が観察されました。小さなリンパ節のように見える三次リンパ組織（tertiary lymphoid structures）もより頻繁に出現し、腫瘍はアテゾリズマブの標的であるPD‑L1を示す例が増えました。腫瘍サンプルの遺伝子発現解析もこれらの可視的変化を裏付け、B細胞、T細胞、抗体産生に関連するものを含む数百の免疫関連遺伝子シグネチャが、T‑VEC単独後および併用療法後に急増し、手術時まで高い状態が続きました。これらの変化は腫瘍が消失した患者だけでなく、残存病変のある患者にも認められ、戦略が広く抗腫瘍免疫を再活性化したことを示しています。

長期的な保護に関する最初の手がかり

研究者らは手術後も患者を追跡し、がんが再発するかどうかを調べました。中央値約4年の追跡で、遠隔転移を経験した女性はわずか4人で、そのうちの誰も手術時に腫瘍が完全に消失していた例ではありませんでした。対照的に、腫瘍が消失した7人全員は再発を免れていました。症例数は少なく、比較群がないため断定はできませんが、このパターンは、治療後に目に見える腫瘍を消失させることが、長期的な良好転帰と密接に関連しているという考えを支持しています。これはハイリスク群においても当てはまる可能性があります。

患者にとっての意味

PROMETEO試験は、化学療法と手術の間に短期間、がんを破壊するウイルスと免疫活性化抗体を併用することが実行可能であり、初期治療を生き延びたHER2陰性乳がんの女性に対して安全性も概ね良好であることを示しています。このアプローチは薬剤抵抗性腫瘍内で強い免疫活性化の兆候を引き起こし、特に通常はこうした反応が稀なホルモン受容体陽性疾患で、患者の有意な割合において腫瘍の完全消失をもたらしました。無作為化の大規模試験で本当に治癒率を改善するかを確認する必要はありますが、手術直前に腫瘍を炎症性で免疫豊富な状態に変えることは、選択肢の限られる患者群の再発リスクを低下させる新たな手段を提供する可能性があります。

引用: Pascual, T., Vidal, M., Cejalvo, J.M. et al. Talimogene laherparepvec and atezolizumab in HER2-negative breast cancer following neoadjuvant chemotherapy: a window-of-opportunity phase II trial (SOLTI-1503 PROMETEO). Nat Commun 17, 2817 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69222-5

キーワード: オンコリティックウイルス, 乳がん免疫療法, HER2陰性, 残存病変, 術前化学療法