אי־שוויונייות ב-BAP1 פוגעת בדיפרנציאציה של טורופובלסט ותורמת לתפקוד לא תקין של השליה בהרעלת הריון

כשאיבר התמיכה ההריוני מתפקד בצורה לקויה

הרעלת הריון היא סיבוך מסוכן של ההריון המאופיין בלחץ דם גבוה ונזק לאיברים כגון הכבד והכליות. במרכז תופעה זו נמצאת השליה, האבר הזמני שמזין את העובר. המחקר הזה חושף כיצד ניהול לקוי של חלבון רגולטורי יחיד, המכונה BAP1, יכול לסטות את התפתחות תאי השליה המרכזיים ולסייע בהנעת הצורה החמורה והמוקדמת של הרעלת הריון.

מאזן עדין של השליה

השליה בנויה מתאים מיוחדים הידועים כטורופובלסטים. בתחילת ההריון, הטורופובלסטים בעלי אופיינות גזעית צריכים לבחור בין שתי משימות עיקריות. חלקם מתמזגים זה עם זה כדי ליצור שכבת משטח רציפה שאחראית על חילוף חומרים וגזים. אחרים משתנים לתאים פולשים שחודרים את דופן הרחם של האם ומשנים את העורקים הסיבוביים, מרחיבים אותם כדי לספק דם בכמות מספקת לעובר המתפתח. האיזון המדויק בין השארות במצב דמוי גזע, שינוי זהות ופולשנות מדודה הוא חיוני. כשהתהליך נכשל, כפי שקורה בהרעלת הריון מוקדמת, השליה נשארת רדודה, לחוצה ופחות מסוגלת לתמוך בהריון בריא.

חלבון של שליה שמופעל מעבר לנדרש

החוקרים התמקדו ב-BAP1, חלבון שמוכר יותר מתפקידו בביולוגיה של סרטן. בשליות בריאות בשלבי ההריון המוקדמים, BAP1 רב נוכחות בטורופובלסטים בעלי אופיינות גזעית, אך ברגיל הוא יורד ככל שהתאים מבשילים. בעזרת דגימות שליות מנשים עם ובלי סיבוכי הריון מצאו הצוות ש-BAP1 והחלבונים השותפים שלו ASXL2 ו-ASXL3 גדלו באופן ספציפי בשליות של הרעלת הריון מוקדמת, אך לא בצורה זו של המחלה שמופיעה מאוחר יותר ומושפעת יותר מהאם. תבנית זו מרמזת שפעילות BAP1 היתרנית קשורה במידה רבה לסיבות שלייתיות של ההפרעה, ולא לגורמים של אימא בלבד.

קיבוע תאי שליה במצב לא בוגר

כדי להבין מה BAP1 עושה בתוך תאי שליה אנושיים השתמשו המדענים בתאי גזע של טורופובלסט ובאורגנואידים שליה תלת־ממדיים שגודלו במעבדה. כאשר הגבירו באופן מניפולטיבי את רמות BAP1, התאים התקבצו זה לזה והחזיקו בזהות אפיתלית, או שכבתית, באופן חזק. תאים אלה היו פחות מסוגלים להפוך לטורופובלסטים פולשים שבאופן נורמלי חודרים את הרחם, והפיקו פחות מהאנזימים הנחוצים לשכתוב כלי הדם של האם. באופן דומה, תאים שאמורים להימזג לשכבה הפרשת הורמונים נותרו יחידות נפרדות שלא התמזגו. ניתוחים מולקולריים הראו כי גנים וחלבונים הקשורים לצמיגות תאית ולמגעים מבניים הוקפצו, בעוד אלה הקשורים לפולשנות, יצור הורמונים, מטבוליזם והסתגלות ללחץ הושקוּעו.

מבחירת תאים פגומה ללחץ שלייתי

במודלים של אורגנואידים המדמים רקמת שליה אנושית מוקדמת, עודף BAP1 הוביל לאזורים קטנים או מעוותים של תאי משטח מומזגים ולהיצע יתר של טורופובלסטים בעלי אופיינות גזעית. במקביל, האורגנואידים הפעילו נתיבי חיסון מולד ודלקתיים, כולל אותות הקשורים לאינטרפרון שנצפים גם בשליות של הרעלת הריון מוקדמת. בשילוב של רצפי RNA ומדידות חלבוניות, בנו החוקרים חתימה מולקולרית מונעת־BAP1 והראו שהיא התאימה בחוזקה לדפוסים שנמצאו ספציפית בהרעלת הריון מוקדמת, אך לא בסיבוכי הריון אחרים כמו סוכרת הריונית או השפעות של COVID-19 על השליה. זה מקשר את פעילות־יתר של BAP1 גם לתקלה המבנית וגם לאווירה הדלקתית בשליה החולה.

מה משמעות הדבר עבור אימהות ועוברים

במכלול, המחקר מצייר את BAP1 כשומר סף שצריך להיות מכוּון בקפידה במהלך ההריון. כאשר BAP1 נשאר גבוה מדי, הטורופובלסטים נכשלו להתפתח לסוגי התאים המיוחדים הדרושים לפלישה עמוקה לרחם וליצירת משטחים מפרישי הורמונים עמידים. התוצאה היא שליה רדודה, לחוצה ודלקתית—מאפיינים של הרעלת הריון מוקדמת. בעוד שדרוש מחקר נוסף כדי לקבוע האם שינויי BAP1 הם טריגר או תגובה ללחץ מוקדם, המחקר מספק קישור מכניסטי ברור בין תוכניות זהות תאיות מווסתות באופן לקוי בשליה לבין הפרעת הריון מסכנת חיים, ופותח אפשרויות לסמנים ביולוגיים חדשים ובהמשך טיפולים ממוקדים.

ציטוט: Doria-Borrell, P., Ferrero-Micó, A., Navarro-Serna, S. et al. BAP1 dysregulation impairs trophoblast differentiation and contributes to placental dysfunction in preeclampsia. Cell Death Dis 17, 410 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08650-z

מילות מפתח: הרעלת הריון, שליה, טורופובלסט, BAP1, סיבוכי הריון