通过潜在的进化优化与合成感知优先排序实现多靶点药物发现（EVOSYNTH）

为什么设计更聪明的药物很重要

许多严重疾病，从阿尔茨海默病到卵巢癌，并非由单一出问题的蛋白质引发，而是由整张受扰乱的通路网络造成。用针对单一靶点的药物治疗此类疾病往往效果有限，而给患者同时服用多种药物又可能带来毒性副作用和复杂的给药方案。本研究提出了 EVOSYNTH——一个计算框架，旨在设计可安全且有效同时作用于多个疾病相关靶点的单一分子，并且关键在于这些分子在化学家手中能够实际合成。

从单一靶点到多个开关

传统药物发现长期追求“神弹”化合物——能紧密结合单一蛋白且不影响其它成分。随着认识的深化，这一路径在面对涉及多重反馈回路和备用通路的复杂疾病时显得力不从心。通过增加药物数量（多药并用策略）可以扩展覆盖面，但也提高了危险的药物间相互作用、体内不可预测行为和繁重治疗方案的风险。多靶点药物提供了一条折中路径：用一个经过深思熟虑设计的分子同时调节多个关键蛋白，理想情况下将整个网络向健康状态轻推回去。挑战在于，找到这样的分子并确保它们在合成上仍然可行，用人工方法极为困难。

用于分子的数字进化引擎

EVOSYNTH 通过将潜在药物视为可以在计算机内“进化”的群体来应对这一挑战。系统并不去改变试管中的真实分子，而是在一个抽象的、压缩的空间中运行，该空间同时编码每个分子的结构及其对不同蛋白靶点的预测行为。一个专门的神经网络学习这个空间，使得相近点往往对应具有相似多靶点活性的分子。扩散过程则充当突变的角色，轻微扰动这些点以生成新的虚拟分子。每一轮之后，候选分子将根据其对若干选定蛋白同时结合的预测强度进行评估，同时通过严格的过滤器剔除任何不符合药物相似性、毒性或（针对脑疾病）血脑屏障渗透能力等基本要求的分子。

设计真正可合成的药物

EVOSYNTH 的一项重要创新是不止步于虚拟活性。许多人工智能模型提出的分子在屏幕上看起来有希望，但在合成上却昂贵或几乎不可能实现。为避免这一陷阱，作者将名为 SPARROW 的合成规划系统集成到工作流程中。该工具构建反应网络，将每个候选分子追溯到易于购买的起始原料，估算所需步骤数、起始材料成本以及每一步反应的可靠性。EVOSYNTH 并非事后简单地拒绝不可能的分子，而是利用这些网络级的计算来优先考虑在治疗潜力与现实可制造性之间提供最佳权衡的候选者，包括重复使用中间体和在多个顶级化合物之间共享步骤的机会。

在脑疾病和癌症中的现实测试

为展示 EVOSYNTH 的能力，研究者将其应用于两个具有挑战性的测试案例。针对阿尔茨海默病，他们寻求能同时抑制 JNK3 和 GSK3β 的分子，这两种酶与神经细胞死亡和脑内异常蛋白沉积有关。针对卵巢癌，他们瞄准参与生长信号和 DNA 修复的两种蛋白 PI3K 与 PARP1，已有研究显示二者同时抑制时效果尤为显著。以已知的单靶点药物作为“种子”骨架，EVOSYNTH 在多代过程中生成并优化新结构。与一种密切相关的方法和另一种先进生成模型相比，EVOSYNTH 持续产生在两靶点上预测活性更强、结构多样性更高且与原始骨架相似度更低的候选分子——这些迹象表明它在探索真正新的化学领域，而非对同一基序做无休止的微调。

在效力、多样性与成本之间取得平衡

当团队从合成角度审视这些最佳分子时，其方法的优势更为明显。在现实限制下——大约只有十个化合物能进入实验测试——EVOSYNTH 的顶级候选在预期治疗收益更高的同时，所需反应步骤更少、不同起始材料更少且估计的材料成本明显低于竞争方法提出的分子。有趣的是，这种成本效益的出现并非源自系统被明确训练以最小化合成难度。相反，其生成相关但多样分子系列的倾向使得合成规划器能够重复利用构建模块和反应序列，自然而然地偏好那些在实验室中更易放大生产的设计。

这对未来药物意味着什么

对非专业读者而言，关键结论是 EVOSYNTH 提供了一种智能搜索庞大分子空间的方法，不仅寻找能够同时作用于若干疾病开关的分子，也关注这些分子是否能被化学家在不付出巨大代价的情况下合成。通过将多靶点活性的预测与安全性、脑渗透性和合成实用性的检验紧密耦合，该框架使计算药物设计更接近产生真实、可测试化合物。尽管当前工作聚焦于靶点对，并依赖计算估计的结合情况而非完整的实验证据，该方法具有普适性。经过进一步改进，类似系统可助力设计新一代既具备生物学复杂性又能规模化生产的多功能药物。

引用: Nguyen, V.T.D., Pham, P. & Hy, TS. Enabling multi-target drug discovery through latent evolutionary optimization and synthesis-aware prioritization (EVOSYNTH). Commun Chem 9, 133 (2026). https://doi.org/10.1038/s42004-026-01945-4

关键词: 多靶点药物设计, 人工智能驱动的药物发现, 进化优化, 合成可及性, 多药理学