肺部 mTOR 激活通过特定肺细胞的衰老导致肺纤维化或肺气肿

为何衰老的肺对我们每个人都很重要

随着年龄增长，我们的肺会逐步发生变化，使我们更容易出现呼吸问题，例如肺气肿和纤维化。这些疾病损伤肺的气囊和支持性组织，导致气短和容易疲劳。本文所基于的研究提出了一个简单但重要的问题：在特定肺细胞内发生了什么变化会导致如此不同的损伤模式？去除这些受损细胞能否帮助肺组织恢复？

肺细胞中的一个核心生长开关

这项工作核心是一个称为 mTOR 的分子控制中枢，它帮助细胞感知营养并决定是生长、分裂还是维持静止。在正常组织中，mTOR 活性受到精细调控。当它被长期过度激活时，细胞可能进入一种称为衰老的状态——永久停止分裂并开始释放一系列促炎和重塑组织的分子。研究人员想知道，如果在不同的肺细胞类型中将 mTOR 长期置于过度活跃状态，是否会促使这些细胞进入衰老，并进而产生类似老年人所见的不同形式肺部疾病。

三种细胞，三种肺损伤模式

研究团队使用基因改造小鼠，有选择性地去除了 mTOR 的天然抑制因子 TSC1，在三类主要肺细胞群中：产生支持基质的成纤维细胞、衬里血管的内皮细胞以及形成气囊表面的肺泡上皮细胞。靶向改变后三个月，所有三种模型均显示出明显的衰老特征和 mTOR 通路的激活。然而，肉眼可见的肺损伤则随着受影响细胞类型的不同而显著不同。当成纤维细胞中 mTOR 过度活跃时，肺部出现明显的瘢痕形成或纤维化，伴随厚重的富含胶原的壁；当相同信号在内皮细胞中被开启时，肺部则表现为肺气肿，气腔扩大并破裂但瘢痕较少；而在肺泡表面细胞中开启 mTOR 则产生混合影像：既有类似气肿的破坏也有纤维化增厚，类似人类所称的合并性肺纤维化与肺气肿病变。

清除受损细胞以拯救肺功能

研究人员随后测试了清除这些衰老细胞是否能够逆转损伤。他们用 ABT-263 处理小鼠，这是一种旨在选择性诱导衰老细胞死亡的药物。在所有三种基因改造小鼠中，ABT-263 降低了衰老标志物并减弱了 mTOR 通路的信号。这种细胞清理与肺结构的可测量改善同步发生：在成纤维细胞靶向的小鼠中瘢痕减少，在内皮细胞靶向的小鼠中肺气肿减轻，而在肺泡表面细胞被改变的小鼠中，瘢痕和破坏均有所改善，尽管并未完全恢复。这些结果表明，至少在相对年轻的成年肺中，由 mTOR 过度活跃驱动的衰老细胞是导致结构性损伤的主要因素，去除它们可以让更健康的细胞参与修复组织。

自然老化的肺中发生了什么

研究团队还研究了从1个月到20个月的正常小鼠，时间跨度大致覆盖早期生命到老年。随着年龄增长，肺组织逐渐积累更多胶原、气腔增大，并显示出更高水平的衰老标志物和更强的 mTOR 信号。当年长小鼠接受相同的清除衰老细胞药物处理时，细胞衰老标志和 mTOR 活性都下降，且瘢痕有所减少。然而，结构改善远不如基因改造小鼠明显，肺气肿并未明显改善。这表明在完全衰老的肺中，损伤更加根深蒂固且难以逆转，可能是因为许多不同细胞类型已被影响或修复系统本身已衰竭。

对未来肺部健康的意义

综上，这项研究表明，在不同肺细胞中将单一生长控制开关 mTOR 过度开启，会导致非常不同的疾病模式：瘢痕化、气腔破坏或两者并存。研究还表明，这些有害效应与衰老细胞的积累密切相关，清除这些细胞在年轻成年动物中能够显著（但非完全）恢复肺结构。在衰老的肺中，同样策略能改善细胞信号但对组织外观的重塑作用有限，提示及早干预可能至关重要。对于有慢性肺病风险的人群，这项工作将 mTOR 和细胞衰老突出了作为核心且互相关联的靶点，并提出了这样一种可能性：未来通过联合抑制 mTOR 与清除衰老细胞的疗法，或许可以帮助维持老年期的肺功能。

引用: Houssaini, A., Marcos, E., Gros, V. et al. Lung mTOR activation leads to lung fibrosis or emphysema via senescence of specific lung cells. Sci Rep 16, 13822 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-43628-z

关键词: 肺衰老, 细胞衰老, mTOR 通路, 肺纤维化, 肺气肿