ALS 与 FTD 中的体细胞马赛克揭示与广泛退化相关的局灶突变

隐藏在脑细胞中的故障

肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）是令人生畏的疾病，会夺去人的运动、语言和人格。大多数患者无家族病史，这让是什么最初将他们的神经细胞推向衰竭成了谜。本研究探讨了是否那些仅在大脑和脊髓小片段中后期出现的微小 DNA 错误，可能在这些所谓的散发病例中触发疾病。

为何离散的 DNA 变化重要

每个人都会携带一些遗传的 DNA 变体，这些变体可升高或降低疾病风险。但我们的基因组并非始终保持不变。随着细胞分裂和衰老，新突变可能仅出现在部分细胞中，这种状态称为马赛克性。作者想知道，这类斑块状的神经细胞突变是否能帮助解释为什么 ALS 和 FTD 常常先在身体的一个区域出现症状，例如单手或舌头的一侧，然后再向更广泛的神经系统扩散。

扫描神经系统中的关键基因

为检验这一假设，研究团队检查了死后捐献的组织样本，来自 291 名 ALS 患者、117 名 FTD 患者和 144 名无神经系统疾病的个体。他们聚焦于多个区域，包括控制随意运动的初级运动皮层和包含运动神经元的脊髓。使用超深度测序方法，他们对与神经退行性疾病相关的 88 个基因进行了数千次重复测序，因此能够检测出仅存在于每个样本一小部分细胞中的罕见突变。

遗传风险与新发突变

数据的初次筛查着眼于遗传的、全身性的基因改变。大约 30% 的 ALS 和 FTD 病例携带已知或强烈预测为有害的已确认致病基因变体，这增强了即便无家族史也进行基因检测的价值。研究者随后将这些病例从进一步分析中剔除，以聚焦于缺乏此类生殖系风险的患者。在剩余的患者中，他们发现约 2.1% 患者携带仅出现在部分大脑或脊髓细胞中的新发有害突变。这些体细胞变体在对照组织中几乎不存在。

局灶性问题却影响深远

这些斑块状突变的部位十分引人注目。在 ALS 病例中，致病基因的有害变体在初级运动皮层和脊髓中聚集，恰好是神经细胞丧失最严重的区域。其中许多突变的存在比例极低，常少于 2% 的细胞，并且局限于单一区域，表明它们在生命后期出现。然而周围组织仍显示出广泛的错折叠蛋白 TDP-43 沉积和严重的神经细胞丧失，与带有遗传突变的病例相似。这一模式支持这样一种情形：一小群突变细胞在局部启动疾病，随后有毒蛋白改变沿着相连的大脑和脊髓回路向外扩散。

新的候选基因与扩增重复序列

除了已知的 ALS 与 FTD 基因，科学家们还在来自额外 ALS 捐赠者的总 RNA 数据中搜索表达活跃的基因。他们在 DYNC1H1 与 LMNA 中发现了有害的体细胞变体，这些基因的生殖系突变会导致严重的儿童期运动神经元疾病，通常患者无法活到 ALS 常见的发病年龄。在这些患者中，缺陷版本仅出现在部分神经系统细胞中，可能允许正常发育随后发生晚发性退化。通过长读长测序，团队还鉴定出一例 FTD，显示 C9orf72 基因中一段本看似无害的短重复序列仅在脑细胞中显著扩增，达到已知会引发疾病的范围。

这对患者和家庭意味着什么

综合来看，这些发现表明，对于一小部分但具有意义的表面上散发的 ALS 或 FTD 患者，其触发因素可能是仅在神经系统很小一部分细胞中产生的罕见 DNA 变化，而非存在于全身每个细胞的改变。这些隐藏的故障位置太局限、太微妙，无法在常规血液检测中被发现，但它们可能足以启动蛋白质错误折叠与神经细胞死亡的连锁反应，最终影响广泛的大脑与脊髓区域。尽管现有方法可能只能检测到此类事件的一小部分，这项工作指出了开发更敏感工具以发现马赛克突变并描绘病理如何从这些微小起点扩散的必要性。

引用: Zhou, Z., Kim, J., Huang, A.Y. et al. Somatic mosaicism in ALS and FTD identifies focal mutations associated with widespread degeneration. Nat Genet 58, 1019–1029 (2026). https://doi.org/10.1038/s41588-026-02570-6

关键词: 肌萎缩侧索硬化症, 额颞叶热退行性痴呆, 体细胞马赛克, 神经退行性疾病, C9orf72 重复扩增