细胞外基质驱动的患者分层与网络建模揭示不同分子等级并具潜在临床意义

肿瘤周围环境为何重要

当我们想到癌症时，通常会想到失控增殖的异常细胞。但这些细胞栖息在由蛋白质和糖类构成的复杂邻里中，这些成分形成了称为细胞外基质的支撑网。这张网远非被动；它可以变硬、增厚，并发出促使肿瘤生长或抵抗治疗的信号。在这项研究中，研究者探讨了肺肿瘤中该支架的组成是否可用于将患者分为有意义的群体，并指导治疗选择。

按结构“支架”对肿瘤进行分类

研究团队聚焦于肺腺癌这一常见肺癌类型，分析了101名在DNA、RNA和蛋白水平上进行了深入特征分析的患者。他们使用一份经策划的基因清单，这些基因构建并调控基质，为每位患者创建了一个“ECM 条形码”。该条形码反映了每个肿瘤的基质与该患者邻近正常肺组织之间的差异程度。使用这些条形码对患者进行分组时，出现了四种不同的“ECM 等级”，从接近正常的基质到被致密复杂网状结构包裹的肿瘤不等。

高级别与低级别揭示了肿瘤的哪些特点

具有最高 ECM 等级的肿瘤富含基质细胞，例如与癌症相关的成纤维细胞，并且癌细胞自身的比例较低，这一模式与更进展的肿瘤微环境相关。这些 ECM 富集的肿瘤显示出与上皮-间质转化、侵袭性、类癌干细胞以及血管生成相关的更强信号。与基质稀疏的肿瘤相比，处于最高 ECM 等级的患者往往具有更具侵袭性的临床特征、更多的肿瘤突变以及更高的短期死亡或复发风险。

基质与细胞行为之间的隐性连线

为揭示外部基质如何与内部细胞行为连接，研究者为每位患者构建了将改变的基质蛋白与其影响的信号蛋白和转录因子相连的网络模型。将这些网络综合分析显示，更高的 ECM 等级与调控细胞运动、生存以及对机械应力适应的通路活性增强相关。那些促使细胞放松黏附、迁移和侵袭的信号更为活跃，而通常抑制侵袭的保护性因子在 ECM 富集的肿瘤中较弱。研究还发现，一些已知的癌症突变，例如 KRAS 和 EGFR 的突变，往往出现在不同的 ECM 等级中，这提示基质环境与遗传改变可能相互强化。

将基质与治疗选择联系起来

由于基质会影响药物到达并作用于肿瘤细胞的方式，团队进一步探讨不同 ECM 等级是否可能对现有抗癌药物有不同反应。利用他们的网络图谱，他们衡量了每种药物靶点与各等级中基质驱动的信号枢纽之间的“接近度”。结果显示出在特定 ECM 环境中预测最有效的药物，以及在各等级间可能作用类似的药物。一种阻断 DNA 修复酶的药物奥拉帕利（olaparib）与低 ECM 等级特别相关，而一种针对 EGFR 的药物厄洛替尼（erlotinib）则看起来在各 ECM 等级中都较为有效。

在实验室中检验预测

研究者随后在实验室中使用携带 KRAS 或 EGFR 突变的肺癌细胞系重建了低 ECM 与高 ECM 环境的简化版本。他们在来源于健康肺组织的基质上培养细胞以模拟低等级环境，在类似肿瘤的基底膜上培养以模拟更富集的基质。与网络预测一致，奥拉帕利在健康样基质上对 EGFR 突变细胞的作用比在肿瘤样基质上更强，而其对 KRAS 突变细胞的影响则较少受基质影响。相反，厄洛替尼在两种基质条件下均能类似程度地降低细胞活力，这与其在网络分析中显示的 ECM 不敏感特征相符。

对患者意味着什么

这项工作表明，肿瘤的支撑支架不仅是背景物，而是可以被测量、分组并与肿瘤生长和对药物的反应相联系的关键特征。通过将肺癌分类为 ECM 等级并绘制将基质与细胞行为连接起来的信号网络，临床医生最终可能能够选择既适合癌症基因构成又适合其物理周围环境的治疗方案。在该方法可用于常规诊疗之前仍需更多验证，但它指向了这样一个未来：肿瘤周围的结构将帮助决定哪些治疗最有可能奏效。

引用: Dansık, A., Sarıca, S., Öztürk, E. et al. Extracellular matrix-driven patient stratification and network modeling reveal distinct molecular grades with potential clinical implications. npj Syst Biol Appl 12, 66 (2026). https://doi.org/10.1038/s41540-026-00697-0

关键词: 细胞外基质, 肺腺癌, 肿瘤微环境, 癌症网络, 药物反应