二肽基肽酶4抑制通过恢复肺—子宫轴的免疫稳态减轻妊娠病理

为何妊娠期的肺部感染重要

像流感或冠状病毒这样的呼吸道感染通常被认为是局限于肺部的问题。但在妊娠期间，这些疾病与胎儿出生过小、早产或夭折的风险增加有关。本研究在小鼠中提出了一个关键问题：当病毒从未到达子宫或胎儿时，气道中的感染如何干扰子宫？研究人员发现了一条肺与子宫之间的隐秘通讯通路，并表明一种现有药物可以通过平抑这种免疫串扰来保护妊娠。

从病肺到受累的胎儿

研究团队首先在妊娠早期用H1N1流感病毒感染怀孕小鼠。如预期，母鼠出现了炎症和肺组织损伤。令人惊讶的是，胎儿也表现出明显的生长受限：身长更短、体重更轻，胎盘也比未感染母鼠的小。然而，病毒本身仅局限于肺部；在子宫或胎盘中未检测到病毒遗传物质。取而代之的是，子宫环境转变为一种异常的低警觉状态：那些通常有助于血管生成和支持胎盘侵入的免疫信号被抑制，供给胎盘的动脉变得壁厚且腔窄，导致胚胎营养和氧气供应不足。

一种化学信使连接肺与子宫

为了解肺部炎症如何使子宫免疫沉寂，研究者在感染后寻找血液中升高的分子。他们发现DPP4水平升高，这是一种在免疫和代谢中有已知作用的酶。更重要的是，他们发现一种被称为IL1R2的免疫“刹车”受体在发炎的肺中被强烈诱导，随后在子宫中积累。IL1R2充当强力报警分子IL-1的诱饵，吸附IL-1并阻断其触发有益炎症和血管生成的能力。细胞学分析和单细胞RNA测序显示，一类特定的髓系细胞——类似巨噬细胞的肺细胞——在感染后开始过度产生IL1R2，随后进入血液循环并出现在子宫内膜，在那里它们削弱了胎盘重塑所需的局部免疫反应。

将一种糖尿病药物用于保护妊娠

随后研究检验了阻断DPP4是否能切断这条有害的肺—子宫免疫轴。患有呼吸道流感或类似冠状病毒感染的孕鼠接受了二型糖尿病常用的DPP4抑制剂西他列汀(sitagliptin)治疗。西他列汀并未减少肺内的病毒量，但它减弱了肺部过度活跃的炎症反应，并显著降低了肺和子宫中的IL1R2水平。在接受治疗的动物中，子宫的免疫环境恢复到健康妊娠的样貌：母–胎界面的血管恢复了正常的壁厚和腔径，滋养细胞正常侵入，胎儿和胎盘的生长接近正常。这些益处持续到分娩，恢复了窝产仔数和后代生长，在未感染的母鼠中未见明显副作用。

证明IL1R2是罪魁祸首

为证实IL1R2本身驱动了损害，研究者制备了缺失Il1r2基因的小鼠。当这些雌鼠在妊娠期间感染流感时，虽然肺部仍出现炎症，但它们的子宫并未积累过量的携带IL1R2的细胞。因此，胎盘动脉的重塑正常进行，滋养细胞侵入得以保留，胎儿生长保持正常，尽管肺部疾病仍在。一个独立的冠状病毒模型显示了相同的模式：肺部受限的感染、胎儿生长受限、子宫中IL1R2升高，以及给予西他列汀后妊娠结局得以挽救。这些实验共同指向IL1R2阳性的髓系细胞是将肺部炎症印记传递到子宫的关键信使。

这对孕妇意味着什么

总体而言，这项工作揭示了一个此前未被认识的“肺—子宫轴”，在该轴上肺部的严重炎症会发送免疫细胞和信号，悄然破坏胎盘发育和胎儿生长。通过抑制这种过度反应——要么用西他列汀阻断DPP4，要么去除IL1R2——可以重置子宫环境，使正常的血管形成和健康胚胎得以维持，即便呼吸道感染仍在进行中。尽管这些发现来自小鼠，且需要在人体研究中谨慎验证，但它们提出了一个可能性：一些已在临床使用的药物或可重新适应，用以保护妊娠免受严重呼吸道感染的连带损害。

引用: Shi, G., Xi, S., Lv, M. et al. Dipeptidylpeptidase 4 inhibition attenuates gestational pathologies via immune homeostasis restoration in the pulmonary-uterine axis. Nat Commun 17, 2851 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69620-9

关键词: 妊娠与流感, 母体免疫系统, 胎盘发育, DPP4抑制剂, 呼吸道病毒感染