L'inhibition de la dipeptidylpeptidase 4 atténue les pathologies gestationnelles en restaurant l'homéostasie immune de l'axe pulmonaire–utérin

Pourquoi les infections pulmonaires pendant la grossesse comptent

On considère généralement que les infections respiratoires, comme la grippe ou les coronavirus, sont des problèmes confinés aux poumons. Mais pendant la grossesse, ces maladies sont associées à des nouveau-nés trop petits, prématurés ou décédés. Cette étude chez la souris pose une question essentielle : comment une infection des voies aériennes peut-elle perturber l’utérus, même lorsque le virus n’atteint ni l’utérus ni le fœtus ? Les chercheurs mettent au jour une voie de communication insoupçonnée entre poumon et utérus et montrent qu’un médicament existant peut protéger la grossesse en calmant cet échange immunitaire.

Des poumons malades aux fœtus en difficulté

L’équipe a commencé par infecter des souris gravides par un virus influenza H1N1 en début de gestation. Comme prévu, les mères ont développé des poumons enflammés et endommagés. De manière surprenante, les fœtus présentaient aussi des signes nets de retard de croissance : ils étaient plus courts, plus légers et avaient des placentas plus petits que ceux de mères non infectées. Pourtant, le virus lui-même restait confiné aux poumons ; aucun matériel génétique viral n’a été détecté dans l’utérus ou le placenta. À la place, l’environnement utérin est passé à un état d’alerte anormalement bas : des signaux immunitaires qui favorisent normalement la formation des vaisseaux et l’invasion placentaire étaient atténués, et les artères alimentant le placenta sont devenues épaisses et rétrécies, privant les embryons en croissance de nutriments et d’oxygène.

Un messager chimique relie poumon et utérus

Pour comprendre comment l’inflammation pulmonaire pouvait étouffer la réponse immunitaire utérine, les chercheurs ont recherché des molécules augmentant dans le sang après l’infection. Ils ont trouvé des niveaux élevés de DPP4, une enzyme connue pour ses rôles en immunité et en métabolisme. Plus important, ils ont découvert qu’un récepteur immunitaire « frein » appelé IL1R2 était fortement induit dans les poumons enflammés puis s’accumulait dans l’utérus. IL1R2 agit comme un leurre pour la puissante molécule d’alarme IL‑1, l’absorbant et bloquant sa capacité à déclencher une inflammation utile et la formation de vaisseaux. Des analyses cellulaires détaillées et du séquençage ARN monocellulaire ont révélé qu’un sous-ensemble spécifique de cellules myéloïdes — des cellules de type macrophage dans le poumon — commençait à surproduire IL1R2 après l’infection, puis circulait dans le sang et apparaissait dans la muqueuse utérine, où elles atténuaient les réactions immunitaires locales nécessaires au remodelage placentaire sain.

Réorienter un médicament antidiabétique pour protéger la grossesse

L’étude a ensuite testé si bloquer la DPP4 pouvait interrompre cet axe immunitaire néfaste poumon–utérus. Des souris gravides infectées par la grippe respiratoire ou par une infection de type coronavirus ont été traitées par sitagliptine, un inhibiteur de la DPP4 largement utilisé dans le diabète de type 2. La sitagliptine n’a pas réduit la quantité de virus dans les poumons, mais elle a atténué la réponse inflammatoire pulmonaire excessive et a fortement diminué les niveaux d’IL1R2 tant dans le poumon que dans l’utérus. Chez les animaux traités, l’environnement immunitaire utérin ressemblait à celui de grossesses saines : les vaisseaux à l’interface materno‑fœtale ont retrouvé une épaisseur et un diamètre normaux, les trophoblastes ont envahi correctement et les fœtus et placentas ont repris une taille proche de la normale. Ces bénéfices ont persisté jusqu’à la naissance, restaurant la taille des portées et la croissance des nouveau-nés sans effets secondaires détectables chez les mères non infectées.

Montrer qu’IL1R2 est le coupable

Pour confirmer qu’IL1R2 lui‑même est à l’origine des lésions, les chercheurs ont conçu des souris dépourvues du gène Il1r2. Lorsque ces femelles ont été infectées par la grippe pendant la grossesse, leurs poumons sont restés enflammés, mais leurs utérus n’ont pas accumulé d’excès de cellules porteuses d’IL1R2. En conséquence, les artères placentaires se sont correctement remodelées, l’invasion trophoblastique a été préservée et la croissance fœtale est restée normale, malgré la maladie pulmonaire persistante. Un modèle séparé de coronavirus a produit le même schéma : infection limitée au poumon, retard de croissance fœtale, élévation d’IL1R2 dans l’utérus et récupération des issues de grossesse lorsque la sitagliptine était administrée. Ensemble, ces expériences identifient les cellules myéloïdes positives pour IL1R2 comme des messagères clés qui transmettent l’empreinte de l’inflammation pulmonaire vers l’utérus.

Ce que cela signifie pour les patientes enceintes

Dans l’ensemble, ce travail révèle un « axe pulmonaire–utérin » jusque‑là méconnu, où une inflammation sévère des poumons envoie des cellules et des signaux immunitaires qui sabordent discrètement le développement placentaire et la croissance fœtale. En modérant cette réaction excessive — soit en bloquant la DPP4 avec la sitagliptine, soit en supprimant IL1R2 — l’environnement utérin peut être rétabli, permettant une formation normale des vaisseaux et des embryons sains même si l’infection respiratoire suit son cours. Bien que ces résultats proviennent de souris et nécessitent une validation rigoureuse chez l’humain, ils laissent entrevoir que des médicaments déjà en usage clinique pourraient être réutilisés pour protéger les grossesses des dommages collatéraux des infections respiratoires sévères.

Citation: Shi, G., Xi, S., Lv, M. et al. Dipeptidylpeptidase 4 inhibition attenuates gestational pathologies via immune homeostasis restoration in the pulmonary-uterine axis. Nat Commun 17, 2851 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69620-9

Mots-clés: grossesse et grippe, système immunitaire maternel, développement placentaire, inhibiteurs de la DPP4, infection virale respiratoire