Ингибирование дипептидилпептидазы‑4 ослабляет гестационные патологии за счёт восстановления иммунного гомеостаза в лёгочно‑маточном оси

Почему инфекции лёгких важны при беременности

Респираторные инфекции, такие как грипп или коронавирус, обычно рассматриваются как болезни, ограниченные лёгкими. Но при беременности эти заболевания связаны с рождением недоношенных детей, малышей с низкой массой или с перинатальной смертностью. В этом исследовании на мышах поставлен важный вопрос: как инфекция в дыхательных путях может нарушить работу матки, даже если вирус никогда не достигает матки или плода? Исследователи обнаружили скрытую линию связи между лёгкими и маткой и показали, что уже существующий препарат способен защитить беременности, успокаивая это иммунное «перекрёстное общение».

От больных лёгких к ослабленным плодам

Команда начала с инфицирования беременных мышей вирусом гриппа H1N1 на ранних стадиях беременности. Как и ожидалось, у матерей развились воспаление и повреждение лёгких. Удивительно, что у плодов также появились явные признаки задержки роста: они были короче, легче и имели меньшие плаценты по сравнению с плодами от невоспалённых матерей. При этом сам вирус оставался в лёгких: вирусного генетического материала не обнаружили в матке или плаценте. Вместо этого маточная среда перешла в ненормальное состояние пониженной готовности: иммунные сигналы, которые обычно способствуют образованию сосудов и внедрению плацентарных клеток, были подавлены, а артерии, питающие плаценту, стали с утолщёнными стенками и суженным просветом, лишая растущие эмбрионы необходимых питательных веществ и кислорода.

Химический посредник связывает лёгкие и матку

Чтобы понять, как воспаление в лёгких может заглушать иммунитет в матке, исследователи искали молекулы, повышающиеся в крови после инфекции. Они обнаружили повышенные уровни DPP4 — фермента, известного своими ролями в иммунитете и метаболизме. Ещё важнее то, что они выявили сильную индукцию особого рецептора‑«тормоза» иммунного ответа под названием IL1R2 в воспалённых лёгких, который затем накапливался в матке. IL1R2 действует как ловушка для мощного молекулы‑тревоги IL‑1, связывая её и блокируя способность вызывать полезное воспаление и рост сосудов. Детальный анализ клеток и секвенирование РНК в отдельных клетках показали, что специфический подтип миелоидных клеток — макрофагоподобных клеток в лёгком — начал сверхпродуцировать IL1R2 после инфекции, затем эти клетки попадали в кровь и появлялись в маточной выстилке, где притупляли местные иммунные реакции, необходимые для здорового ремоделирования плаценты.

Перепрофилирование препарата от диабета для защиты беременности

Далее исследование проверило, сможет ли блокада DPP4 разорвать вредную лёгочно‑маточную иммунную ось. Беременным мышам с респираторным гриппом или коронавирусоподобной инфекцией вводили ситаглиптин — широко применяемый ингибитор DPP4 при сахарном диабете 2 типа. Ситаглиптин не снижал количество вируса в лёгких, но смягчал избыточный воспалительный ответ лёгкого и резко снижал уровни IL1R2 как в лёгких, так и в матке. У леченных животных маточная иммунная среда напоминала состояние здоровой беременности: сосуды на матерно‑плодном интерфейсе вернули нормальную толщину и диаметр, трофобласты корректно внедрялись, а плоды и плаценты снова приблизились к нормальным размерам. Эти преимущества сохранились до родов, восстановив размеры помёта и рост потомства без наблюдаемых побочных эффектов у невоспалённых матерей.

Доказательство того, что IL1R2 — виновник

Чтобы подтвердить, что именно IL1R2 вызывает повреждения, исследователи создали мышей с нокдауном гена Il1r2. Когда эти самки инфицировались гриппом во время беременности, их лёгкие по‑прежнему воспалялись, но в матке не накапливалось избытка клеток, несущих IL1R2. В результате артерии плаценты правильно ремоделировались, внедрение трофобластов сохранялось, и рост плодов оставался нормальным, несмотря на продолжающееся заболевание лёгких. Аналогичная модель коронавируса дала тот же результат: инфекция, ограниченная лёгкими, задержка роста плодов, повышение IL1R2 в матке и восстановление исходов беременности при применении ситаглиптина. В совокупности эти эксперименты указывают на IL1R2‑положительные миелоидные клетки как ключевых посланцев, переносивших отпечаток воспаления лёгких в матку.

Что это значит для беременных пациенток

В целом работа выявляет ранее не признанную «лёгочно‑маточную ось», где сильное воспаление в лёгких посылает иммунные клетки и сигналы, которые тихо подрывают развитие плаценты и рост плода. Путём снижения этой чрезмерной реакции — либо блокируя DPP4 ситаглиптином, либо удаляя IL1R2 — маточную среду можно сбросить в нормальное состояние, позволяя формироваться сосудам и обеспечить здоровое развитие эмбрионов, даже когда респираторная инфекция протекает. Хотя результаты получены на мышах и требуют тщательной валидации в исследованиях на людях, они открывают возможность перепрофилирования уже применяемых клинически препаратов для защиты беременностей от побочного ущерба серьёзных респираторных инфекций.

Цитирование: Shi, G., Xi, S., Lv, M. et al. Dipeptidylpeptidase 4 inhibition attenuates gestational pathologies via immune homeostasis restoration in the pulmonary-uterine axis. Nat Commun 17, 2851 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69620-9

Ключевые слова: беременность и грипп, материнская иммунная система, развитие плаценты, ингибиторы DPP4, респираторная вирусная инфекция