Inibição da dipeptidilpeptidase 4 atenua patologias gestacionais por meio da restauração da homeostase imunológica no eixo pulmonar-uterino

Por que infecções pulmonares na gravidez importam

Infecções respiratórias como gripe ou coronavírus costumam ser encaradas como problemas restritos aos pulmões. Mas durante a gravidez, essas doenças estão associadas a bebês que nascem muito pequenos, prematuros ou que não sobrevivem. Este estudo em camundongos faz uma pergunta crucial: como uma infecção nas vias aéreas pode perturbar o útero, mesmo quando o vírus nunca alcança o útero ou o feto? Os pesquisadores descobrem uma linha de comunicação oculta entre pulmão e útero e mostram que um medicamento já disponível pode proteger a gestação ao acalmar esse diálogo imunológico.

Dos pulmões doentes a fetos em dificuldade

A equipe começou infectando camundongas grávidas com um vírus influenza H1N1 no início da gestação. Como esperado, as mães desenvolveram pulmões inflamados e danificados. Surpreendentemente, os fetos também exibiram sinais claros de restrição de crescimento: eram mais curtos, mais leves e tinham placentas menores do que os provenientes de mães não infectadas. Ainda assim, o próprio vírus permaneceu nos pulmões; nenhum material genético viral foi detectado no útero ou na placenta. Em vez disso, o ambiente uterino mudou para um estado anormal de baixa vigilância: sinais imunológicos que normalmente ajudam a formar vasos sanguíneos e a apoiar a invasão placentária foram suprimidos, e as artérias que alimentam a placenta ficaram de parede espessa e lúmen estreito, privando os embriões em crescimento de nutrientes e oxigênio.

Um mensageiro químico liga pulmão e útero

Para entender como a inflamação pulmonar poderia silenciar o sistema imune do útero, os pesquisadores buscaram moléculas que aumentavam na corrente sanguínea após a infecção. Encontraram níveis elevados de DPP4, uma enzima com papéis conhecidos na imunidade e no metabolismo. Mais importante, descobriram que um receptor imune “freio” chamado IL1R2 foi fortemente induzido nos pulmões inflamados e então acumulou-se no útero. IL1R2 atua como um enganador para a potente molécula de alarme IL-1, captando-a e bloqueando sua capacidade de desencadear inflamação útil e formação de vasos. Análises celulares detalhadas e sequenciamento de RNA em célula única revelaram que um subconjunto específico de células mieloides — células semelhantes a macrófagos no pulmão — começou a superproduzir IL1R2 após a infecção, circulou pelo sangue e apareceu no revestimento uterino, onde suprimiram as reações imunes locais necessárias para a remodelação placentária saudável.

Reposicionando um remédio para diabetes para proteger a gravidez

O estudo então testou se bloquear a DPP4 poderia interromper esse eixo imune prejudicial pulmão–útero. Camundongas grávidas com influenza respiratória ou infecção semelhante a coronavírus receberam sitagliptina, um inibidor de DPP4 amplamente usado no tratamento do diabetes tipo 2. A sitagliptina não reduziu a quantidade de vírus nos pulmões, mas atenuou a resposta inflamatória exagerada nos pulmões e reduziu fortemente os níveis de IL1R2 tanto no pulmão quanto no útero. Nos animais tratados, o ambiente imune uterino assemelhou-se ao de gestações saudáveis: os vasos no interface materno–fetal recuperaram espessura e diâmetro normais, as células trofoblásticas invadiram adequadamente, e fetos e placentas voltaram a um tamanho quase normal. Esses benefícios persistiram até o parto, restaurando o tamanho das ninhadas e o crescimento dos filhotes, sem efeitos colaterais detectáveis nas mães não infectadas.

Comprovando que IL1R2 é o culpado

Para confirmar que IL1R2 por si só provoca os danos, os pesquisadores criaram camundongas sem o gene Il1r2. Quando essas fêmeas foram infectadas com influenza durante a gravidez, seus pulmões ainda ficaram inflamados, mas seus úteros não acumularam células portadoras em excesso de IL1R2. Como resultado, as artérias placentárias remodelaram-se corretamente, a invasão trofoblástica foi preservada e o crescimento fetal permaneceu normal, apesar da doença pulmonar em curso. Um modelo separado de coronavírus produziu o mesmo padrão: infecção restrita aos pulmões, restrição de crescimento fetal, IL1R2 elevado no útero e resgate dos desfechos da gestação quando a sitagliptina foi administrada. Juntos, esses experimentos identificam células mieloides positivas para IL1R2 como mensageiras-chave que carregam a marca da inflamação pulmonar até o útero.

O que isso significa para pacientes grávidas

No conjunto, o trabalho revela um “eixo pulmonar–uterino” anteriormente não reconhecido, no qual inflamação severa nos pulmões envia células e sinais imunes que sabotam silenciosamente o desenvolvimento placentário e o crescimento fetal. Ao reduzir essa reação exagerada — seja bloqueando a DPP4 com sitagliptina ou removendo o IL1R2 — o ambiente uterino pode ser reiniciado, permitindo a formação normal de vasos sanguíneos e embriões saudáveis mesmo enquanto a infecção respiratória segue seu curso. Embora os achados tenham sido obtidos em camundongos e exijam validação cuidadosa em estudos humanos, eles sugerem a possibilidade de que medicamentos já em uso clínico possam ser reposicionados para proteger gestações dos danos colaterais de infecções respiratórias graves.

Citação: Shi, G., Xi, S., Lv, M. et al. Dipeptidylpeptidase 4 inhibition attenuates gestational pathologies via immune homeostasis restoration in the pulmonary-uterine axis. Nat Commun 17, 2851 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69620-9

Palavras-chave: gravidez e gripe, sistema imune materno, desenvolvimento placentário, inibidores de DPP4, infecção viral respiratória