Die Hemmung von Dipeptidylpeptidase‑4 mildert gestationelle Pathologien durch Wiederherstellung der Immunhomöostase in der Lungen‑Uterus‑Achse

Warum Lungeninfektionen in der Schwangerschaft wichtig sind

Atemwegsinfektionen wie Influenza oder Coronaviren werden meist als auf die Lunge beschränkte Erkrankungen betrachtet. Während der Schwangerschaft stehen diese Erkrankungen jedoch in Zusammenhang mit zu kleinen, zu früh geborenen oder nicht überlebenden Kindern. Diese Studie an Mäusen stellt eine zentrale Frage: Wie kann eine Infektion in den Atemwegen die Gebärmutter stören, selbst wenn das Virus niemals die Gebärmutter oder das ungeborene Kind erreicht? Die Forschenden decken eine verborgene Kommunikationsachse zwischen Lunge und Uterus auf und zeigen, dass ein bereits vorhandenes Medikament Schwangerschaften schützen kann, indem es dieses immunologische Wechselspiel beruhigt.

Von kranken Lungen zu gefährdeten Föten

Das Team begann damit, trächtige Mäuse früh in der Gestation mit einem H1N1‑Influenzavirus zu infizieren. Wie erwartet entwickelten die Mütter entzündete, geschädigte Lungen. Überraschenderweise zeigten auch die Feten deutliche Anzeichen von Wachstumsrestriktion: Sie waren kürzer, leichter und hatten kleinere Plazenten als die Nachkommen nicht infizierter Mütter. Das Virus selbst blieb jedoch in der Lunge; in Uterus oder Plazenta wurden keine viralen Genome nachgewiesen. Stattdessen verschob sich das uterine Milieu in einen abnorm abgeschwächten Alarmzustand: Immun‑Signale, die normalerweise Gefäßbildungen fördern und die Invasion der Plazenta unterstützen, wurden gedämpft, und die Arterien, die die Plazenta versorgen, wurden dickwandig und eng, wodurch die wachsenden Embryonen an Nährstoffen und Sauerstoff verarmten.

Ein chemischer Botenstoff verbindet Lunge und Uterus

Um zu verstehen, wie Lungenentzündung das Immungeschehen im Uterus beruhigen konnte, suchten die Forschenden nach Molekülen, die nach der Infektion im Blut anstiegen. Sie fanden erhöhte Spiegel von DPP4, einem Enzym mit bekannten Rollen in Immunität und Stoffwechsel. Noch wichtiger: Sie entdeckten, dass ein bestimmter immunologischer „Bremsen“-Rezeptor namens IL1R2 in den entzündeten Lungen stark induziert wurde und sich anschließend im Uterus anreicherte. IL1R2 wirkt als Köder für das potente Alarmmolekül IL‑1, bindet es und blockiert so seine Fähigkeit, nützliche Entzündungsreaktionen und Gefäßbildung auszulösen. Detaillierte Zellanalysen und Einzelzell‑RNA‑Sequenzierungen zeigten, dass eine bestimmte Untergruppe myeloider Zellen—makrophagenähnliche Zellen in der Lunge—nach der Infektion begannen, IL1R2 übermäßig zu produzieren, dann ins Blut gelangten und sich in der Gebärmutterschleimhaut anreicherten, wo sie die lokalen Immunreaktionen dämpften, die für eine gesunde Umgestaltung der Plazenta nötig sind.

Ein Diabetesmedikament neu nutzen, um die Schwangerschaft zu schützen

Die Studie prüfte anschließend, ob die Blockade von DPP4 diese schädliche Lungen‑Uterus‑Immunachse unterbrechen kann. Trächtige Mäuse mit respiratorischer Influenza oder einer coronavirusähnlichen Infektion wurden mit Sitagliptin behandelt, einem weit verbreiteten DPP4‑Inhibitor zur Behandlung von Typ‑2‑Diabetes. Sitagliptin reduzierte nicht die Virenlast in der Lunge, milderte jedoch die übermäßige entzündliche Reaktion der Lunge und senkte die IL1R2‑Spiegel sowohl in Lunge als auch in Uterus stark ab. Bei behandelten Tieren glich das uterine Immunmilieu dem gesunder Schwangerschaften: Die Gefäße an der maternalen‑fötalen Schnittstelle gewannen wieder normale Wandstärke und Durchmesser, Trophoblastzellen invasierten korrekt, und Feten sowie Plazenten wuchsen annähernd auf Normalmaß zurück. Diese Vorteile hielten bis zur Geburt an, stellten die Wurfgrößen und das Wachstum der Nachkommen wieder her, ohne in nicht infizierten Müttern nachweisbare Nebenwirkungen zu verursachen.

Nachweis, dass IL1R2 der Übeltäter ist

Um zu bestätigen, dass IL1R2 selbst die Schäden verursacht, erzeugten die Forschenden Mäuse ohne das Il1r2‑Gen. Als diese Weibchen während der Schwangerschaft mit Influenza infiziert wurden, entzündeten sich ihre Lungen weiterhin, doch im Uterus sammelten sich keine überschüssigen IL1R2‑tragenden Zellen an. Infolgedessen remodelten die plazentaren Arterien korrekt, die Trophoblastinvasion blieb erhalten und das fetale Wachstum blieb trotz anhaltender Lungenerkrankung normal. Ein separates Coronavirus‑Modell zeigte dasselbe Muster: lungenbeschränkte Infektion, fetale Wachstumsrestriktion, erhöhte IL1R2‑Spiegel im Uterus und eine Wiederherstellung der Schwangerschaftsoutcomes, wenn Sitagliptin verabreicht wurde. Zusammengenommen identifizieren diese Experimente IL1R2‑positive myeloide Zellen als zentrale Boten, die den Abdruck einer Lungenentzündung in die Gebärmutter tragen.

Was das für schwangere Patientinnen bedeutet

Insgesamt legt die Arbeit eine zuvor unerkannte „pulmonale‑uterine Achse“ offen, bei der schwere Entzündungen in der Lunge Immunzellen und Signale aussenden, die stillschweigend die Plazentabildung und das fetale Wachstum sabotieren. Indem man diese Überreaktion dämpft—entweder durch Blockade von DPP4 mit Sitagliptin oder durch Entfernung von IL1R2—kann das uterine Milieu zurückgesetzt werden, sodass normale Gefäßbildung und gesunde Embryonen möglich sind, während die Atemwegsinfektion ihren Verlauf nimmt. Obwohl die Befunde an Mäusen gewonnen wurden und einer sorgfältigen Überprüfung in Humanstudien bedürfen, eröffnen sie die Möglichkeit, dass bereits klinisch verwendete Medikamente umgenutzt werden könnten, um Schwangerschaften vor den Kollateralschäden schwerer Atemwegsinfektionen zu schützen.

Zitation: Shi, G., Xi, S., Lv, M. et al. Dipeptidylpeptidase 4 inhibition attenuates gestational pathologies via immune homeostasis restoration in the pulmonary-uterine axis. Nat Commun 17, 2851 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69620-9

Schlüsselwörter: Schwangerschaft und Grippe, mütterliches Immunsystem, plazentare Entwicklung, DPP4‑Inhibitoren, respiratorische Virusinfektion