ジペプチジルペプチダーゼ4阻害は肺—子宮軸における免疫恒常性回復を介して妊娠病態を軽減する

妊娠中の肺感染が重要な理由

インフルエンザやコロナウイルスなどの呼吸器感染は、通常は肺に限局する問題と考えられがちです。しかし妊娠中には、こうした病気が出生児の低体重、早産、あるいは新生児死亡と関連します。本研究はマウスを用いて重要な問いを投げかけます：気道の感染が、ウイルスが子宮や胎児に到達しなくとも、どのようにして子宮を乱すのか？研究者らは肺と子宮の間に隠れたコミュニケーション経路を明らかにし、既存の薬剤がこの免疫の相互作用を鎮めることで妊娠を保護できることを示します。

病んだ肺から苦しむ胎児へ

研究班は妊娠初期のマウスにH1N1インフルエンザウイルスを感染させるところから始めました。予想どおり、母体の肺は炎症と損傷を呈しました。驚くべきことに、胎児にも明瞭な成長制限の兆候が見られました：感染していない母体の胎児に比べて体長・体重が小さく、胎盤も小型でした。しかしウイルス自体は肺に留まり、子宮や胎盤からはウイルス遺伝物質は検出されませんでした。その代わりに子宮内環境は異常な低警戒状態へと傾きました：通常は血管形成や胎盤侵入を助ける免疫シグナルが抑制され、胎盤に血液を送る動脈は壁が厚く径が狭くなり、発育中の胚は栄養と酸素に欠乏しました。

肺と子宮を結ぶ化学的メッセンジャー

肺の炎症がどのようにして子宮の免疫反応を抑えるのかを理解するため、研究者らは感染後に血流中で上昇する分子を探索しました。その結果、免疫や代謝に既知の役割を持つ酵素DPP4のレベルが上昇していることが分かりました。さらに重要なのは、IL1R2という免疫の“ブレーキ”受容体が炎症を起こした肺で強く誘導され、その後子宮に蓄積していたことです。IL1R2は強力な警告因子であるIL-1のデコイとして働き、IL-1を吸着してその有益な炎症反応や血管新生を引き起こす能力を阻害します。詳細な細胞解析と単一細胞RNAシーケンスの結果、感染後に肺の特定の骨髄系細胞サブセット—マクロファージ様細胞—がIL1R2を過剰産生し、血流を介して循環し、子宮内膜に到達して局所の免疫反応を鈍らせ、胎盤の適正な再構築を妨げていることが明らかになりました。

糖尿病薬の再利用で妊娠を守る

次に研究班は、DPP4を阻害することで有害な肺—子宮の免疫軸を断ち切れるかを試しました。呼吸器インフルエンザやコロナ様感染を受けた妊娠マウスに対し、2型糖尿病で広く使われるDPP4阻害薬シタグリプチンを投与しました。シタグリプチンは肺内のウイルス量を減らしませんでしたが、肺の過剰な炎症反応を和らげ、肺と子宮の両方でIL1R2レベルを大きく低下させました。投与群では子宮内の免疫環境が健康な妊娠に近づきました：母体—胎児境界の血管は正常な壁厚と直径を取り戻し、栄養膜細胞（トロフォブラスト）の侵入が適切に行われ、胎児と胎盤はほぼ正常な大きさへと回復しました。これらの改善は出産まで持続し、産仔数と子の成長を回復させ、未感染の母体には副作用は検出されませんでした。

IL1R2が原因であることの立証

IL1R2自身が損傷を引き起こす要因であることを確認するため、研究者らはIl1r2遺伝子欠損マウスを作製しました。これらの雌マウスを妊娠中にインフルエンザに感染させると、肺は炎症を起こしたものの子宮には過剰なIL1R2陽性細胞が蓄積しませんでした。その結果、胎盤の血管改変は正しく行われ、トロフォブラストの侵入は保たれ、肺病変が続いていても胎児の成長は正常に維持されました。別のコロナウイルスモデルでも同様のパターンが得られました：肺に限局した感染、胎児成長制限、子宮でのIL1R2上昇、そしてシタグリプチン投与による妊娠転帰の救済。これらの実験は、肺の炎症の痕跡を子宮に運ぶ主要なメッセンジャーとしてIL1R2陽性の骨髄系細胞を特定します。

妊婦への意味

総じて、この研究は「肺—子宮軸」と呼べる未認識の経路を明らかにします。肺の重度の炎症が免疫細胞やシグナルを送り出し、密かに胎盤発達と胎児成長を妨げるのです。この過剰反応を抑えることで—DPP4をシタグリプチンで阻害するか、IL1R2を除くことで—子宮内環境はリセットされ、呼吸器感染が続いている間でも正常な血管形成と健康な胚の発育が可能になります。これらの知見はマウスでの結果であり、ヒトでの慎重な検証が必要ですが、臨床で既に使われている薬剤を流用して重篤な呼吸器感染の副次的被害から妊娠を守る可能性を示唆しています。

引用: Shi, G., Xi, S., Lv, M. et al. Dipeptidylpeptidase 4 inhibition attenuates gestational pathologies via immune homeostasis restoration in the pulmonary-uterine axis. Nat Commun 17, 2851 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69620-9

キーワード: 妊娠とインフルエンザ, 母体免疫系, 胎盤発達, DPP4阻害薬, 呼吸器ウイルス感染