עיכוב דיפפטידילפפטידאז 4 מקל על פתולוגיות בהריון באמצעות שחזור הומאוסטזיס חיסוני בציר ריאתי-רחמי

מדוע זיהומים ריאתיים במהלך ההריון משמעותיים

זיהומים נשימתיים כמו שפעת או קורונה נתפסים בדרך כלל כבעיות שמוגבלות לריאות. אבל במהלך ההריון, מחלות אלה מקושרות ללידות מוקדמות, ללידות עם משקל נמוך מהמצופה או לאובדן עוברים. המחקר הזה בעכברים שואל שאלה קריטית: איך זיהום בדרכי הנשימה עלול לשבש את הרחם, גם כשאין רמז לכך שהווירוס הגיע לרחם או לעובר? החוקרים חושפים קו תקשורת מוסתר בין הריאה לרחם ומראים שתרופה קיימת יכולה להגן על ההריון על ידי שתקת הדו-שיח החיסוני המזיק.

מריאות חולות לעוברים במצוקה

הקבוצה החלה בהדבקת עכברות בהריון בנגיף השפעת H1N1 בשלבי הריון מוקדמים. כפי שנצפה, האמהות פיתחו ריאות מדוללות ומודלקות. באופן מפתיע, העוברים גם הראו סימני גבוליות של עיכוב גדילה: הם היו קצרים יותר, קלים יותר, ובעלי שליות קטנות יותר לעומת אלה של אמהות לא מודבקות. עם זאת, הנגיף עצמו נשאר בריאות; לא זוהה חומר גנטי נגיפי ברחם או בשליה. במקום זאת, סביבת הרחם השתנתה למצב ערנות נמוך בלתי תקין: אותות חיסוניים שלרוב מסייעים בבניית כלי דם ותומכים בהיגררות השליה הוכחשו, והעורקים שמזינים את השליה הפכו לעבים וצרי־חלל, מה שגרם למחסור בחומרים מזינים ובחמצן לעוברים המתפתחים.

שליח כימי מקשר בין ריאה לרחם

כדי להבין כיצד דלקת ריאות יכולה להמית את מערכת החיסון ברחם, החוקרים חיפשו מולקולות שעולות בדם לאחר הזיהום. הם מצאו רמות מוגברות של DPP4, אנזים הידוע בתפקידים בחיסון ובמטבוליזם. יותר מכך, גילו שהקולטן המעכב החיסוני IL1R2 הורגש בעוצמה בריאות המודלקות ואז הצטבר ברחם. IL1R2 פועל כמרמה ל־IL‑1 החזק, סופג אותו ומונע ממנו להפעיל דלקת מועילה וצמיחת כלי דם. ניתוחים תאיים מפורטים והרצף רנ״א חד‑תאי הראו שתת־אוכלוסייה ספציפית של תאים מיאלואידים — תאים דמויי מאקרופאג בריאה — החלה להפריש במידה רבה IL1R2 לאחר ההדבקה, ואז נדדה בדם והופיעה ברירית הרחם, שם היא הכניעה את התגובות החיסוניות המקומיות הדרושות לעיצוב שליה בריא.

שימוש חוזר בתרופה לסוכרת להגנה על ההריון

המחקר בדק האם עיכוב DPP4 יכול לנתק את ציר הריאה–רחם המזיק. עכברות בהריון עם שפעת נשימתית או זיהום דמוי קורונה טופלו בסיטגליפטין, מעכב DPP4 המשמש לטיפול בסוכרת מסוג 2. הסיטגליפטין לא הוריד את כמות הווירוס בריאות, אבל רכך את התגובה הדלקתית המוגזמת בריאה והוריד בצורה חדה את רמות IL1R2 הן בריאה והן ברחם. בחיות המטופלות, סביבת הרחם חזרה להידמות לזו של הריונות בריאים: כלי דם בממשק אם–עובר השיבו עובי וקוטר נורמליים, תאי הטרופובלסט חדרו כראוי, והעוברים והשליות חזרו לגודל קרוב לנורמלי. יתרונות אלה נשמרו עד ללידה, כשהם משחזרים את גודל האפשרות ומאזני הגדילה של הצאצאים ללא תופעות לוואי ניתנות לזיהוי אצל אמהות לא מודבקות.

הוכחה ש‑IL1R2 הוא האשם

כדי לאשש ש‑IL1R2 עצמו גורם לנזק, החוקרים הנדסו עכברות חסרות את גן Il1r2. כאשר נקבעו כנשים אלה הדבקות בשפעת במהלך ההריון, ריאותיהן עדיין נדלקו, אך רחמנה לא הצטברו בו תאי־יתר נשאי IL1R2. כתוצאה מכך, עורקי השליה עברו תהליך עיצוב נכון, חדירת הטרופובלסט נשמרה, והגדילה העוברית נותרה תקינה, למרות מחלת הריאות המתמשכת. מודל קורונה נפרד נתן את אותה תבנית: זיהום המוגבל לריאה, עיכוב גדילה עוברית, עלייה של IL1R2 ברחם, והצלה של תוצאות ההריון כאשר ניתן סיטגליפטין. יחד, הניסויים מראים שתאי מיאלואידים החיוביים ל‑IL1R2 הם שליחים מרכזיים שמעבירים את חותם הדלקת הריאתית אל הרחם.

ממה זה מעיד עבור נשים בהיריון

בסך הכל, העבודה חושפת "ציר ריאתי–רחמי" שלא זוהה קודם, שבו דלקת ריאות חמורה שולחת תאים ואותות חיסוניים שמחבל בצורה חרישית בהתפתחות השליה ובצמיחת העובר. על ידי הרגעה של התגובה המוגזמת — או על ידי חסימת DPP4 עם סיטגליפטין או על ידי הסרת IL1R2 — ניתן לאפס את סביבת הרחם, לאפשר היווצרות כלי דם תקינה ולעודד עוברים בריאים גם כאשר הזיהום הנשימתי ממשיך. אף שהממצאים נאספו בעכברים וידרשו אימות קפדני במחקרים אנושיים, הם מעלים את האפשרות שתרופות שכבר נמצאות בשימוש קליני יכולות להיות ממועדות מחדש כדי להגן על הריונות מפני נזק לוואי של זיהומים נשימתיים חמורים.

ציטוט: Shi, G., Xi, S., Lv, M. et al. Dipeptidylpeptidase 4 inhibition attenuates gestational pathologies via immune homeostasis restoration in the pulmonary-uterine axis. Nat Commun 17, 2851 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69620-9

מילות מפתח: הריון ושפעת, מערכת החיסון של האם, התפתחות השליה, מעכבי DPP4, זיהום נגיפי נשימתי