L’inibizione della dipeptidil-peptidasi 4 attenua le patologie gestazionali ripristinando l’omeostasi immunitaria nell’asse polmonare‑uterino

Perché le infezioni polmonari in gravidanza sono importanti

Le infezioni respiratorie come l’influenza o il coronavirus sono solitamente considerate problemi limitati ai polmoni. Tuttavia, durante la gravidanza queste malattie sono associate a neonati nati troppo piccoli, prematuri o alla perdita fetale. Questo studio sui topi pone una domanda cruciale: come può un’infezione delle vie aeree danneggiare l’utero, anche quando il virus non raggiunge mai l’utero o il feto? I ricercatori hanno scoperto una linea di comunicazione nascosta tra polmone e utero e mostrano che un farmaco già esistente può proteggere la gravidanza calmando questo dialogo immunitario.

Da polmoni malati a feti in difficoltà

Il gruppo ha iniziato infettando topi gravidi con un virus influenzale H1N1 nelle prime fasi della gestazione. Come previsto, le madri hanno sviluppato polmoni infiammati e danneggiati. Sorprendentemente, anche i feti hanno mostrato chiari segni di restrizione della crescita: erano più corti, più leggeri e avevano placente più piccole rispetto a quelli di madri non infettate. Tuttavia il virus è rimasto confinato ai polmoni; non è stato rilevato materiale genetico virale nell’utero o nella placenta. Al contrario, l’ambiente uterino è passato a uno stato anormalmente iposensibile: i segnali immunitari che normalmente favoriscono la formazione dei vasi e supportano l’invasione placentare sono stati attenuati, e le arterie che irrorano la placenta sono diventate a pareti spesse e lume stretto, privando gli embrioni in crescita di nutrienti e ossigeno.

Un messaggero chimico collega polmone e utero

Per capire come l’infiammazione polmonare potesse sopprimere il sistema immunitario uterino, i ricercatori hanno cercato molecole aumentate nel flusso sanguigno dopo l’infezione. Hanno trovato livelli elevati di DPP4, un enzima noto per i suoi ruoli nell’immunità e nel metabolismo. Ancora più importante, hanno scoperto che un recettore immunitario “freno” chiamato IL1R2 veniva fortemente indotto nei polmoni infiammati e poi accumulato nell’utero. IL1R2 agisce come esca per la potente molecola di allarme IL‑1, assorbendola e bloccandone la capacità di innescare l’infiammazione utile e la crescita vascolare. Analisi cellulari approfondite e il sequenziamento dell’RNA a singola cellula hanno rivelato che un sottogruppo specifico di cellule mieloidi—cellule simili ai macrofagi nel polmone—ha iniziato a sovraprodurre IL1R2 dopo l’infezione, quindi è circolato nel sangue e si è accumulato nel rivestimento uterino, dove ha attenuato le reazioni immunitarie locali necessarie per un rimodellamento placentare sano.

Riutilizzare un farmaco per il diabete per proteggere la gravidanza

Lo studio ha quindi testato se bloccare DPP4 potesse interrompere questo dannoso asse immunitario polmone–utero. Topi gravidi con influenza respiratoria o un’infezione simile al coronavirus sono stati trattati con sitagliptin, un inibitore di DPP4 ampiamente usato nel diabete di tipo 2. La sitagliptin non ha ridotto la quantità di virus nei polmoni, ma ha attenuato la risposta infiammatoria iperattiva polmonare e ha ridotto in modo deciso i livelli di IL1R2 sia nel polmone sia nell’utero. Negli animali trattati, l’ambiente immunitario uterino somigliava a quello delle gravidanze sane: i vasi al’interfaccia materno‑fetale hanno recuperato spessore e diametro normali, le cellule trofoblastiche hanno invaso correttamente e feti e placente sono tornati a dimensioni quasi normali. Questi benefici sono perdurati fino al parto, ristabilendo la numerosità della cucciolata e la crescita della prole senza effetti collaterali rilevati nelle madri non infettate.

Dimostrare che IL1R2 è il colpevole

Per confermare che è proprio IL1R2 a causare il danno, i ricercatori hanno ingegnerizzato topi privi del gene Il1r2. Quando queste femmine sono state infettate con l’influenza durante la gravidanza, i loro polmoni si sono comunque infiammati, ma i loro uteri non hanno accumulato un eccesso di cellule che esprimono IL1R2. Di conseguenza, le arterie placentari si sono rimodellate correttamente, l’invasione trofoblastica è stata preservata e la crescita fetale è rimasta normale, nonostante la persistenza della malattia polmonare. Un modello separato con coronavirus ha prodotto lo stesso schema: infezione limitata ai polmoni, restrizione della crescita fetale, aumento di IL1R2 nell’utero e recupero degli esiti della gravidanza quando è stata somministrata la sitagliptin. Insieme, questi esperimenti individuano le cellule mieloidi IL1R2‑positive come messaggeri chiave che trasferiscono l’impronta dell’infiammazione polmonare all’utero.

Cosa significa per le pazienti in gravidanza

Complessivamente, il lavoro rivela un “asse polmonare–uterino” precedentemente non riconosciuto, in cui un’infiammazione polmonare severa invia cellule e segnali immunitari che sabotano silenziosamente lo sviluppo placentare e la crescita fetale. Riducendo questa sovra‑reazione—sia bloccando DPP4 con sitagliptin sia rimuovendo IL1R2—l’ambiente uterino può essere ripristinato, permettendo la formazione vascolare normale e il mantenimento di embrioni sani anche mentre l’infezione respiratoria segue il suo corso. Sebbene i risultati siano stati ottenuti nei topi e richiedano una valida conferma negli studi umani, essi sollevano la possibilità che farmaci già in uso clinico possano essere riproposti per proteggere le gravidanze dai danni collaterali di gravi infezioni respiratorie.

Citazione: Shi, G., Xi, S., Lv, M. et al. Dipeptidylpeptidase 4 inhibition attenuates gestational pathologies via immune homeostasis restoration in the pulmonary-uterine axis. Nat Commun 17, 2851 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69620-9

Parole chiave: gravidanza e influenza, sistema immunitario materno, sviluppo placentare, inibitori DPP4, infezione respiratoria virale