La inhibición de la dipeptidilpeptidasa 4 atenúa las patologías gestacionales mediante la restauración de la homeostasis inmunitaria en el eje pulmonar-uterino

Por qué importan las infecciones pulmonares durante el embarazo

Las infecciones respiratorias como la gripe o el coronavirus suelen considerarse problemas limitados a los pulmones. Pero durante el embarazo, estas enfermedades se asocian con bebés nacidos demasiado pequeños, demasiado pronto o que no sobreviven. Este estudio en ratones plantea una pregunta crucial: ¿cómo puede una infección en las vías respiratorias alterar el útero, incluso cuando el virus nunca llega al útero ni al feto? Los investigadores descubren una vía de comunicación oculta entre pulmón y útero y muestran que un fármaco ya existente puede proteger los embarazos al calmar este diálogo inmunitario.

De pulmones enfermos a fetos en apuros

El equipo comenzó infectando ratonas gestantes con un virus de influenza H1N1 al inicio de la gestación. Como era de esperar, las madres desarrollaron pulmones inflamados y dañados. Sorprendentemente, los fetos también mostraron signos claros de restricción del crecimiento: eran más bajos, más ligeros y tenían placentas más pequeñas que los de madres no infectadas. Sin embargo, el virus permaneció en los pulmones; no se detectó material genético viral en el útero ni en la placenta. En su lugar, el ambiente uterino pasó a un estado anormal de baja alerta: las señales inmunitarias que normalmente ayudan a formar vasos sanguíneos y a apoyar la invasión placentaria se vieron atenuadas, y las arterias que abastecen la placenta presentaron paredes gruesas y un diámetro reducido, privando a los embriones en crecimiento de nutrientes y oxígeno.

Un mensajero químico conecta pulmón y útero

Para entender cómo la inflamación pulmonar podía silenciar el sistema inmune en el útero, los investigadores buscaron moléculas elevadas en el torrente sanguíneo tras la infección. Encontraron niveles elevados de DPP4, una enzima con funciones conocidas en la inmunidad y el metabolismo. Más importante aún, descubrieron que un receptor inmunitario de “freno” denominado IL1R2 se inducía fuertemente en los pulmones inflamados y luego se acumulaba en el útero. IL1R2 actúa como un señuelo para la potente molécula de alarma IL-1, absorbiéndola y bloqueando su capacidad de desencadenar inflamación útil y el crecimiento vascular. Análisis celulares detallados y secuenciación de ARN a células individuales revelaron que un subconjunto específico de células mieloides —células similares a macrófagos en el pulmón— comenzó a sobreproducir IL1R2 tras la infección, luego circularon por la sangre y aparecieron en el revestimiento uterino, donde atenuaron las reacciones inmunitarias locales necesarias para una remodelación placentaria saludable.

Reutilizar un fármaco para la diabetes para proteger el embarazo

El estudio probó después si bloquear DPP4 podía interrumpir este perjudicial eje inmunitario pulmón–útero. Ratones gestantes con influenza respiratoria o con una infección similar al coronavirus fueron tratados con sitagliptina, un inhibidor de DPP4 de uso extendido en la diabetes tipo 2. La sitagliptina no redujo la cantidad de virus en los pulmones, pero sí moderó la respuesta inflamatoria sobreactivada del pulmón y disminuyó drásticamente los niveles de IL1R2 tanto en pulmón como en útero. En los animales tratados, el entorno inmunitario uterino se asemejó al de embarazos sanos: los vasos sanguíneos en la interfaz materno–fetal recuperaron grosor y diámetro normales, las células trofoblásticas invadieron correctamente, y fetos y placentas volvieron a crecer hasta tamaños cercanos a los normales. Estos beneficios persistieron hasta el nacimiento, restaurando el tamaño de las camadas y el crecimiento de las crías sin efectos secundarios detectables en madres no infectadas.

Demostrando que IL1R2 es el culpable

Para confirmar que IL1R2 por sí mismo provoca el daño, los investigadores generaron ratonas carentes del gen Il1r2. Cuando estas hembras fueron infectadas con influenza durante el embarazo, sus pulmones siguieron inflamándose, pero sus úteros no acumularon células portadoras en exceso de IL1R2. Como resultado, las arterias placentarias se remodelaron correctamente, la invasión trofoblástica se preservó y el crecimiento fetal permaneció normal, a pesar de la enfermedad pulmonar en curso. Un modelo separado de coronavirus produjo el mismo patrón: infección restringida al pulmón, restricción del crecimiento fetal, elevación de IL1R2 en el útero y rescate de los resultados del embarazo cuando se administró sitagliptina. Juntos, estos experimentos señalan a las células mieloides positivas para IL1R2 como mensajeros clave que llevan la huella de la inflamación pulmonar al útero.

Qué significa esto para las pacientes embarazadas

En conjunto, el trabajo revela un “eje pulmonar–uterino” previamente no reconocido, en el que la inflamación severa en los pulmones envía células y señales inmunitarias que sabotean en silencio el desarrollo placentario y el crecimiento fetal. Al atenuar esta sobrerreacción —ya sea bloqueando DPP4 con sitagliptina o eliminando IL1R2— se puede restablecer el entorno uterino, permitiendo la formación normal de vasos sanguíneos y embriones sanos incluso mientras la infección respiratoria sigue su curso. Aunque los hallazgos provienen de ratones y requerirán validación cuidadosa en estudios humanos, plantean la posibilidad de que fármacos ya en uso clínico puedan reutilizarse para proteger los embarazos del daño colateral de infecciones respiratorias graves.

Cita: Shi, G., Xi, S., Lv, M. et al. Dipeptidylpeptidase 4 inhibition attenuates gestational pathologies via immune homeostasis restoration in the pulmonary-uterine axis. Nat Commun 17, 2851 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69620-9

Palabras clave: embarazo y gripe, sistema inmune materno, desarrollo placentario, inhibidores de DPP4, infección viral respiratoria