癌症中的乳酸代谢与乳酰化：从发病机制到治疗进展

为何一种“废物”分子重要于癌症

几十年来，乳酸被视为疲劳肌肉中的简单“灼痛感”和代谢废物。本文综述推翻了这一看法，阐明乳酸及一种称为乳酰化的相关化学修饰如何帮助癌细胞生长、扩散、躲避免疫系统并抵抗治疗。理解乳酸这一隐性作用为通过靶向肿瘤改变的代谢途径来检测和治疗肿瘤提供了新思路。

癌症如何重塑其能量利用

癌细胞常依赖一种快速但效率低下的糖代谢方式，这一模式被称为瓦尔堡效应。它们在有氧条件下也将大量糖转化为乳酸，而不是完全通过氧化燃烧糖类。肿瘤还利用氨基酸谷氨酰胺作为额外燃料，同样最终产生乳酸。因此，肿瘤内部及其周围的乳酸水平可比正常组织高出五到二十倍。这种过剩不仅是副产物：通过酸化肿瘤邻域，它改变了癌细胞的行为以及邻近免疫细胞和支持细胞的功能。

繁忙的能量穿梭与一种新的化学“开关”

乳酸通过称为单羧酸转运蛋白的运输蛋白在细胞间持续流动。部分肿瘤细胞和基质成纤维细胞将乳酸泵出，而其他肿瘤或免疫细胞将其摄入并作为燃料使用。由此形成一种不同细胞类型之间交换能量的代谢网络。同时，科学家们发现乳酸可提供一个小的化学基团附着到蛋白上，这一过程称为乳酰化。当这种标记加到组蛋白——包装DNA的蛋白——上时，可开启或关闭基因的可及性。乳酰化也发生在许多非组蛋白上，这些蛋白控制DNA修复、细胞分裂和细胞形态，从而改变细胞对压力和治疗的应答。

塑造癌症的“邻里”环境

高水平乳酸和酸性环境构成强烈的选择压力，偏好那些更强韧、更具侵袭性且更能耐受治疗的癌细胞。乳酸削弱了关键免疫细胞的功能，包括杀伤性T细胞、自然杀伤细胞和呈递肿瘤片段的树突状细胞；同时，它增强了抑制免疫攻击的调节性T细胞和肿瘤相关巨噬细胞。乳酸还通过驱动成纤维细胞处于激活状态并促进富含胶原的瘢痕形成，帮助重塑肿瘤周围的基质。结合对异常血管生成的支持，这种重塑使癌细胞更容易侵入邻近组织、进入血流、播散到远端器官并在休眠后重新激活。

作用于主要细胞信号通路的信号

文章描述了乳酸和乳酰化如何直接介入许多癌症生物学中已知的信号回路。这些包括PI3K/AKT、MAPK、Wnt、Hippo、JAK–STAT、NF-kappaB、TGF-beta、Notch和Hedgehog通路。乳酸可通过稳定特定蛋白、改变其化学修饰或通过表面受体发挥作用，从而将这些通路朝有利于生长、干性表型、免疫逃逸和抗损伤的方向倾斜。这意味着这一曾被视为代谢废弃物的分子，如今被认为是将细胞营养状态与基因表达连接起来的多功能信使。

将代谢转化为治疗靶点

由于乳酸生成及乳酰化帮助肿瘤适应并抵抗治疗，它们成为有吸引力的药物靶点。研究者正在测试抑制产生乳酸的酶（如乳酸脱氢酶和丙酮酸激酶）的抑制剂，以及阻断将乳酸跨膜转运的转运蛋白的抑制剂。其他实验性药物针对写入或擦除乳酰化标记的酶，或针对参与DNA修复和免疫逃逸的蛋白上的特定乳酰化位点。早期研究表明，将这些策略与化疗、靶向药物或免疫疗法联合使用，能在模型系统中增强肿瘤脆弱性、恢复免疫活性并减少复发。

对患者及未来护理的意义

对于非专业读者来说，关键信息是：乳酸不再仅仅是疲劳肌肉或血流不良的标志。在癌症中，它既是燃料、又是信号、也是一种基因“调光开关”，帮助肿瘤在恶劣环境中繁荣。通过描绘乳酸和乳酰化如何影响癌症从最初突变到扩散和复发的各个阶段，这篇综述指向了以代谢为意识的治疗方向。未来，测量与乳酸相关的变化并选择性地中断这些通路，可能有助于个体化癌症治疗，提高现有药物的功效，同时减少对健康组织的损害。

引用: Fang, C., Zhou, S., Yu, K. et al. Lactate metabolism and lactylation in cancer: from pathogenesis to therapeutic advances. Sig Transduct Target Ther 11, 190 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02672-x

关键词: 乳酸代谢, 乳酰化, 肿瘤微环境, 癌症代谢, 免疫治疗耐药