Laktatstoffwechsel und Laktylierung bei Krebs: von der Pathogenese bis zu therapeutischen Fortschritten

Warum ein vermeintlich „Abfall“-Molekül in der Onkologie zählt

Jahrzehntelang galt Laktat als einfache Ursache für das Brennen erschöpfter Muskeln und als Abfallprodukt des Stoffwechsels. Dieser Übersichtsartikel stellt diese Sichtweise in Frage. Er erläutert, wie Laktat und eine verwandte chemische Markierung, die Laktylierung, Krebszellen dabei unterstützen, zu wachsen, sich auszubreiten, dem Immunsystem zu entkommen und Therapien zu widerstehen. Das Verständnis dieser verborgenen Rolle von Laktat eröffnet neue Wege zur Erkennung und Behandlung von Tumoren durch gezielte Beeinflussung ihres veränderten Stoffwechsels.

Wie Krebs seine Energiegewinnung umprogrammiert

Krebszellen nutzen häufig einen schnellen, aber ineffizienten Weg zur Energiegewinnung aus Zucker, ein Muster, das als Warburg-Effekt bekannt ist. Statt Zucker vollständig mit Sauerstoff zu verbrennen, wandeln sie einen Großteil davon in Laktat um, selbst wenn Sauerstoff vorhanden ist. Tumoren zapfen zudem die Aminosäure Glutamin als zusätzliche Energiequelle an, die ebenfalls in Laktat mündet. Infolgedessen können die Laktatspiegel in und um Tumoren fünf- bis zwanzigfach höher sein als in gesundem Gewebe. Dieser Überschuss ist nicht nur ein Nebenprodukt: Durch die Ansäuerung der Tumorumgebung verändert er das Verhalten der Krebszellen sowie die Funktion benachbarter Immun- und Stütz-Zellen.

Ein reger Shuttle und ein neuer chemischer „Schalter”

Laktat bewegt sich konstant zwischen Zellen über Transportproteine, die als Monocarboxylat-Transporter bezeichnet werden. Manche Tumorzellen und unterstützende Fibroblasten pumpen Laktat nach außen, während andere Tumor- oder Immunzellen es aufnehmen und als Treibstoff nutzen. So entsteht ein metabolisches Netzwerk, in dem unterschiedliche Zelltypen Energie austauschen. Gleichzeitig entdeckten Forschende, dass Laktat eine kleine chemische Gruppe spenden kann, die an Proteine bindet — ein Prozess, der Laktylierung genannt wird. Wird diese Markierung an Histonen, den DNA-verpackenden Proteinen, angebracht, kann sie den Zugang zu Genen öffnen oder schließen. Laktylierung findet sich auch an vielen Nicht-Histon-Proteinen, die DNA-Reparatur, Zellteilung und Zellform steuern, und verändert damit die Reaktion der Zellen auf Stress und Therapie.

Gestaltung der Tumorumgebung

Hohe Laktatspiegel und ein saures Milieu üben einen starken Selektionsdruck aus, der Krebszellen begünstigt, die widerstandsfähiger, invasiver und therapieresistenter sind. Laktat schwächt zentrale Immunakteure, darunter zytotoxische T‑Zellen, natürliche Killerzellen und dendritische Zellen, die Tumorfragmente als Alarmsignal präsentieren. Gleichzeitig stärkt es regulatorische T‑Zellen und tumornassoziierte Makrophagen, die Immunangriffe dämpfen. Laktat trägt außerdem zur Umgestaltung des Stützgerüsts um Tumoren bei, indem es Fibroblasten in einen aktivierten Zustand treibt und kollagenreiche Narbenbildung fördert. Zusammen mit der Unterstützung abnormaler Blutgefäßbildung erleichtert diese Umgestaltung das Eindringen von Krebszellen in umliegendes Gewebe, das Eindringen in den Blutkreislauf, die Aussaat in entfernte Organe und das spätere Wiedererwachen aus der Ruhephase.

Signale in wichtigen zellulären Signalwegen

Der Artikel beschreibt, wie Laktat und Laktylierung direkt in viele bereits bekannte Signalnetzwerke der Krebsbiologie eingreifen. Dazu gehören die PI3K/AKT-, MAPK-, Wnt-, Hippo-, JAK–STAT-, NF-kappaB-, TGF‑beta-, Notch- und Hedgehog‑Wege. Durch Stabilisierung bestimmter Proteine, Veränderung ihrer chemischen Markierungen oder über Oberflächenrezeptoren kann Laktat diese Pfade zugunsten von Wachstum, Stammzell‑ähnlichem Verhalten, Immunflucht und Schadensresistenz beeinflussen. Das bedeutet, dass dasselbe Molekül, das einst als metabolischer Abfall galt, nun als vielseitiger Botenstoff anerkannt ist, der Ernährung der Zellen mit der Genaktivität verknüpft.

Den Stoffwechsel als Therapieziel nutzen

Da Laktatproduktion und Laktylierung Tumoren bei der Anpassung und der Resistenzbildung helfen, sind sie attraktive Wirkstoffziele. Forschende testen Inhibitoren von Enzymen, die Laktat erzeugen — etwa Laktatdehydrogenase und Pyruvatkinase — sowie Blocker der Laktattransporter, die es über Zellmembranen befördern. Andere experimentelle Wirkstoffe zielen auf Enzyme, die Laktylierungsmarken setzen oder entfernen, oder auf spezifische Laktylierungsstellen an Proteinen, die an DNA‑Reparatur und Immunflucht beteiligt sind. Erste Studien deuten darauf hin, dass die Kombination dieser Ansätze mit Chemotherapie, zielgerichteten Therapien oder Immuntherapien Tumoren verwundbarer machen, die Immunaktivität wiederherstellen und Rückfälle in Modellsystemen reduzieren kann.

Was das für Patientinnen und Patienten und die zukünftige Versorgung bedeutet

Für eine interessierte Leserschaft ist die Kernbotschaft: Laktat ist nicht länger nur ein Zeichen erschöpfter Muskeln oder schlechter Durchblutung. Im Krebs ist es Teil Treibstoff, Teil Signal und Teil genetischer „Dimmer“, der Tumoren hilft, in widrigen Verhältnissen zu gedeihen. Indem die Übersichtsarbeit aufzeigt, wie Laktat und Laktylierung jede Phase von Krebs — von den ersten Mutationen über die Ausbreitung bis zum Wiederauftreten — beeinflussen, weist sie auf stoffwechselbewusste Therapien hin. Zukünftig könnten das Messen laktatbezogener Veränderungen und deren gezielte Unterbrechung helfen, Krebsbehandlungen zu personalisieren, vorhandene Medikamente wirksamer zu machen und zugleich Schäden am gesunden Gewebe zu begrenzen.

Zitation: Fang, C., Zhou, S., Yu, K. et al. Lactate metabolism and lactylation in cancer: from pathogenesis to therapeutic advances. Sig Transduct Target Ther 11, 190 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02672-x

Schlüsselwörter: Laktatstoffwechsel, Laktylierung, Tumormikroumgebung, Krebsstoffwechsel, Resistenz gegen Immuntherapie