Clear Sky Science
הסברים מבוססי ראיות, עם מעט ז'רגון

Clear Sky Science · he

חילוף חומרים של לקטט ולקטילציה בסרטן: מפתוגנזה להתקדמות טיפולית

· חזרה לאינדקס

מדוע מולקולה "פסולת" חשובה בסרטן

לאורך עשורים רואים בלקטט כ"שריפה" בשרירים עייפים ומוצר פסולת של המטבוליזם. מאמר סקירה זה הופך התפיסה הזו. הוא מסביר כיצד לקטט ותווית כימית קשורה שנקראת לקטילציה מסייעים לתאי סרטן לגדול, להתפשט, להתחמק מהתגובה החיסונית ולהתנגד לטיפול. הבנת התפקיד החבוי הזה של הלקטט פותחת דרכים חדשות לגילוי וטיפול בגידולים באמצעות מיקוד המטבוליזם המוחלף שלהם.

Figure 1. עודף לקטט מהגידולים משתקע בסביבתם ומשנה אותה כך שיעזור לסרטן לגדול, להתפשט ולברוח מהמערכת החיסונית.
Figure 1. עודף לקטט מהגידולים משתקע בסביבתם ומשנה אותה כך שיעזור לסרטן לגדול, להתפשט ולברוח מהמערכת החיסונית.

כיצד הסרטן משנה את ניצול הדלק שלו

תאי סרטן לעיתים נסמכים על דרך מהירה אך לא יעילה להפקת אנרגיה מסוכר, דפוס הידוע כאפקט וורבורג. במקום לשרוף את הסוכר באופן מלא בחמצן, הם ממירים רובו ללקטט, גם כאשר חמצן זמין. גידולים גם משתמשים בחומצת האמינו גלוטמין כדלק נוסף, שגם היא מסתיימת לעתים קרובות ביצירת לקטט. כתוצאה מכך, רמות הלקטט בתוך ומסביב לגידולים יכולות להיות פי חמש עד עשרים גבוהות יותר מרקמות רגילות. עודף זה אינו רק תוצר לוואי: על ידי החמצת סביבת הגידול הוא משנה את התנהגות תאי הסרטן ואת תפקוד התאים החיסוניים והתומכים הסמוכים.

שאטל עמוס ומתג כימי חדש

לקטט נע באופן קבוע בין תאים דרך חלבוני נשיאה הידועים כמובילי מונוקרבוקסילט. חלק מתאים בגידול ובפיברובלסטים תומכים יוציאו לקטט, בעוד תאים אחרים בגידול או תאים חיסוניים שיודעים להשתמש בו יכניסו אותו ויעבדו אותו כדלק. זה יוצר רשת מטבולית שבה סוגי תאים שונים מחליפים אנרגיה. במקביל, מדענים גילו כי לקטט יכול לתרום קבוצה כימית קטנה שמתחברת לחלבונים בתהליך שנקרא לקטילציה. כאשר תג זה נוסף להיסטונים — החלבונים שמארגנים את ה-DNA — הוא יכול לפתוח או לסגור גישה לגנים. לקטילציה מתרחשת גם על חלבונים רבים שאינם היסטונים ושמקיימים שליטה על תיקון DNA, חלוקת תאים וצורת התא, ומשנה איך תאים מגיבים למתח ולטיפול.

Figure 2. תגי לקטילציה על חלבונים משנים שליטה על גנים והתנהגות תאים, מקדמים גדילת גידול ומחלישים התקפות חיסוניות.
Figure 2. תגי לקטילציה על חלבונים משנים שליטה על גנים והתנהגות תאים, מקדמים גדילת גידול ומחלישים התקפות חיסוניות.

עיצוב שכונת הסרטן

לקטט גבוה וסביבה חומצית פועלים ככוח סלקטיבי חזק, ומעדיפים תאי סרטן עמידים יותר, חודרים יותר וטובים בהישרדות לטיפולים. לקטט מחליש שחקני מפתח במערכת החיסון, כולל תאי T קילר, תאי NK ותאים דנדריטיים המגישים שברי גידול כאותות אזהרה. במקביל הוא מחזק תאי T רגולטוריים ומקרופאגים קשורים לגידול שמדכאים התקפות חיסוניות. לקטט גם מסייע בעיצוב מחדש של השרשרת התומכת סביב הגידול על ידי הפעלת פיברובלסטים ועידוד צלקתית עשירה בקולגן. יחד עם תמיכתו בצמיחה של כלי דם לא תקינים, עיצוב מחדש זה מקל על תאי סרטן לחדור לרקמות סמוכות, להיכנס למחזור הדם, לנבוט איברים מרוחקים, ולהתעורר מחדש מדלק שקט.

אותות בתוך מסלולי התא המרכזיים

המאמר מתאר כיצד לקטט ולקטילציה משתלבים ישירות במעגלי איתות שמוכרים היטב מביולוגיית סרטן. אלה כוללים את מסלולי PI3K/AKT, MAPK, Wnt, Hippo, JAK–STAT, NF-kappaB, TGF-beta, Notch ו-Hedgehog. על ידי הייצוב של חלבונים מסוימים, שינוי תגים כימיים שלהם או פעולה דרך רצפטורים על פני הממברנה, לקטט יכול להטות מסלולים אלה לעבר גדילה, התנהגות דמוית תאי גזע, התחמקות חיסונית ועמידות לנזק. משמעות הדבר היא שהמולקולה שפעם נחשבה לפסולת מטבולית מוכרת כיום כשליח רב-תכליתי שמקשר בין מה שתאים צורכים לאילו גנים הם מדליקים.

להפוך את המטבוליזם למטרה טיפולית

מכיוון שייצור לקטט ולקטליציה מסייעים לגידולים להתאים עצמם ולהתנגד לטיפול, הם מהווים מטרות מבטיחות לתרופות. חוקרים בודקים מעכבים של אנזימים שמייצרים לקטט, כגון לקטט דהידרוגנז ופירובט קינאז, וחוסמים של נשאי לקטט שמעבירים אותו דרך ממברנות התאים. תרופות ניסיוניות אחרות מכוונות לאנזימים שכותבים או מוחקים את תווי הלקטילציה, או לאתרי לקטילציה ספציפיים על חלבונים המעורבים בתיקון DNA ובהימנעות חיסונית. עבודות ראשוניות מרמזות כי שילוב גישות אלה עם כימותרפיה, תרופות ממוקדות או אימונותרפיות יכול להפוך גידולים לפגיעים יותר, לשחזר פעילות חיסונית ולהפחית הישנות במערכות מודל.

מה זה אומר למטופלים ולטיפול עתידי

להבנת קורא שאינו מקצועי, המסר המרכזי הוא כי לקטט כבר אינו רק סימן לשרירים עייפים או לזרימת דם לקויה. בסרטן הוא חלק דלק, חלק אות וחלק "מעגל דימר" גנטי שמסייע לגידולים לשגשג בתנאים קשים. על ידי מיפוי כיצד לקטט ולקטליציה משפיעים על כל שלבי הסרטן, מההישנות הראשונית דרך הפצתו וחזרתו, סקירה זו מצביעה על טיפולים המודעים למטבוליזם. בעתיד, מדידה של שינויים הקשורים ללקטט והפרעה סלקטיבית בהם עשויות לסייע להתאמת טיפולים אישית, להשביח את יעילות התרופות הקיימות ולצמצם נזק לרקמות בריאות.

ציטוט: Fang, C., Zhou, S., Yu, K. et al. Lactate metabolism and lactylation in cancer: from pathogenesis to therapeutic advances. Sig Transduct Target Ther 11, 190 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02672-x

מילות מפתח: מטבוליזם של לקטט, לקטליציה, מיקרו-סביבת הגידול, מטבוליזם של סרטן, עמידות לאימונותרפיה