Metabolizm mleczanu i laktylacji w nowotworach: od patogenezy do postępów terapeutycznych

Dlaczego „odpadkowa” cząsteczka ma znaczenie w nowotworach

Przez dekady mleczan uważano za jedynie „palenie” w zmęczonych mięśniach i produkt uboczny metabolizmu. Ten artykuł przeglądowy obala to przekonanie. Wyjaśnia, jak mleczan i powiązany chemiczny znacznik zwany laktylacją pomagają komórkom nowotworowym rosnąć, rozsiewać się, unikać układu odpornościowego i opierać się leczeniu. Zrozumienie ukrytej roli mleczanu otwiera nowe możliwości wykrywania i leczenia guzów poprzez ukierunkowanie zmienionego metabolizmu.

Jak nowotwór przestrojony jest pod kątem paliwa

Komórki nowotworowe często polegają na szybkim, ale mało wydajnym sposobie przekształcania cukru w energię, znanym jako efekt Warburga. Zamiast całkowicie „spalać” cukier przy udziale tlenu, przekształcają dużą jego część w mleczan, nawet gdy tlen jest dostępny. Guzy sięgają także po aminokwas glutaminę jako dodatkowe źródło paliwa, również kończące się produkcją mleczanu. W efekcie poziomy mleczanu w obrębie i wokół guzów mogą być pięć do dwudziestu razy wyższe niż w tkankach prawidłowych. Ten nadmiar nie jest tylko produktem ubocznym: poprzez zakwaszanie mikrośrodowiska guza zmienia zachowanie komórek nowotworowych oraz funkcjonowanie pobliskich komórek odpornościowych i podporowych.

Zajęty układ transportu i nowy chemiczny „wyłącznik”

Mleczan nieustannie przemieszcza się między komórkami przez białka transportowe znane jako transportery monokarboksylanowe. Niektóre komórki nowotworowe i fibroblasty wysyłają mleczan na zewnątrz, podczas gdy inne komórki guza lub komórki odpornościowe pobierają go i używają jako paliwa. Tworzy to sieć metaboliczną, w której różne typy komórek wymieniają się energią. Jednocześnie naukowcy odkryli, że mleczan może przekazywać małą grupę chemiczną, która przyłącza się do białek — proces zwany laktylacją. Gdy ten znacznik pojawia się na histonach, białkach pakujących DNA, może otwierać lub zamykać dostęp do genów. Laktylacja zachodzi także na wielu białkach niehistonowych kontrolujących naprawę DNA, podział komórkowy i kształt komórki, zmieniając reakcję komórek na stres i terapię.

Kształtowanie „sąsiedztwa” nowotworu

Wysoki poziom mleczanu i kwaśne środowisko działają jako silna presja selekcyjna, faworyzując komórki nowotworowe bardziej odporne, inwazyjne i lepiej przeżywające leczenie. Mleczan osłabia kluczowych graczy układu odpornościowego, w tym cytotoksyczne limfocyty T, komórki NK oraz komórki dendrytyczne prezentujące fragmenty guza jako sygnały alarmowe. Jednocześnie wzmacnia komórki T regulatorowe i makrofagi związane z guzem, które tłumią odpowiedź immunologiczną. Mleczan pomaga też przebudować „rusztowanie” wokół guzów, pobudzając fibroblasty do stanu aktywacji i sprzyjając tworzeniu kolagenowych blizn. W połączeniu ze wspieraniem wzrostu nieprawidłowych naczyń krwionośnych ta przebudowa ułatwia inwazję pobliskich tkanek przez komórki nowotworowe, wejście do krwiobiegu, zagnieżdżanie się w odległych narządach i późniejsze wybudzanie z uśpienia.

Sygnały w głównych szlakach komórkowych

Artykuł opisuje, jak mleczan i laktylacja włączają się bezpośrednio w wiele obwodów sygnałowych już znanych w biologii nowotworów. Należą do nich szlaki PI3K/AKT, MAPK, Wnt, Hippo, JAK–STAT, NF-kappaB, TGF-beta, Notch i Hedgehog. Poprzez stabilizację określonych białek, modyfikowanie ich chemicznych znaczników lub działanie przez receptory powierzchniowe, mleczan może przechylić te szlaki w stronę wzrostu, cech przypominających komórki macierzyste, ucieczki przed układem odpornościowym i oporności na uszkodzenia. Oznacza to, że ta sama cząsteczka, dawniej postrzegana jako metaboliczny odpad, jest teraz uznawana za wszechstronnego posła łączącego to, co komórki „jedzą”, z genami, które włączają.

Przekształcanie metabolizmu w cel terapeutyczny

Ponieważ produkcja mleczanu i laktylacja pomagają guzom przystosować się i opierać leczeniu, stanowią atrakcyjne cele dla leków. Badacze testują inhibitory enzymów produkujących mleczan, takich jak dehydrogenaza mleczanowa i kinaza pirogronianowa, oraz blokery transporterów mleczanu przenoszących go przez błony komórkowe. Inne eksperymentalne leki celują w enzymy dodające lub usuwające znaczniki laktylacji albo w specyficzne miejsca laktylacji na białkach zaangażowanych w naprawę DNA i unikanie odpowiedzi immunologicznej. Wstępne prace sugerują, że łączenie tych podejść z chemioterapią, lekami celowanymi lub immunoterapią może uczynić guzy bardziej podatnymi, przywrócić aktywność odpornościową i zmniejszyć nawroty w modelach eksperymentalnych.

Co to oznacza dla pacjentów i przyszłej opieki

Dla czytelnika niebędącego specjalistą kluczowy przekaz jest taki, że mleczan nie jest już tylko znakiem zmęczonych mięśni czy słabego przepływu krwi. W nowotworach jest częścią paliwa, sygnałem i genetycznym „ściemniaczem”, który pomaga guzom przetrwać w trudnych warunkach. Mapując, jak mleczan i laktylacja wpływają na każdy etap rozwoju nowotworu — od pierwszych mutacji po rozsiew i nawroty — przegląd wskazuje na terapie uwzględniające metabolizm. W przyszłości mierzenie zmian związanych z mleczanem i selektywne ich przerywanie może pomóc w spersonalizowaniu leczenia nowotworów, poprawić skuteczność istniejących leków i ograniczyć uszkodzenia zdrowych tkanek.

Cytowanie: Fang, C., Zhou, S., Yu, K. et al. Lactate metabolism and lactylation in cancer: from pathogenesis to therapeutic advances. Sig Transduct Target Ther 11, 190 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02672-x

Słowa kluczowe: metabolizm mleczanu, laktylacja, mikrośrodowisko guza, metabolizm nowotworowy, oporność na immunoterapię