Metabolismo del lactato y lactilación en el cáncer: desde la patogenia hasta avances terapéuticos

Por qué importa en el cáncer una molécula considerada “residuo”

Durante décadas, el lactato se ignoró como el simple “ardor” de los músculos cansados y un subproducto del metabolismo. Este artículo de revisión desafía esa visión. Explica cómo el lactato, y una etiqueta química relacionada llamada lactilación, ayudan a las células cancerosas a crecer, diseminarse, eludir al sistema inmune y resistir los tratamientos. Comprender este papel oculto del lactato abre nuevas vías para detectar y tratar tumores atacando su metabolismo alterado.

Cómo el cáncer reorganiza su uso de combustible

Las células cancerosas a menudo dependen de una forma rápida pero ineficiente de convertir azúcar en energía, un patrón conocido como efecto Warburg. En lugar de oxidar completamente la glucosa con oxígeno, convierten gran parte en lactato, incluso cuando el oxígeno está disponible. Los tumores también aprovechan el aminoácido glutamina como fuente extra de combustible, que igualmente termina en lactato. Como resultado, los niveles de lactato dentro y alrededor de los tumores pueden ser de cinco a veinte veces superiores a los de los tejidos normales. Este excedente no es solo un subproducto: al acidificar el vecindario tumoral, cambia el comportamiento de las células cancerosas y el funcionamiento de las células inmunitarias y de soporte cercanas.

Un intenso intercambio y un nuevo “interruptor” químico

El lactato se mueve constantemente entre células a través de proteínas transportadoras conocidas como transportadores de monocarboxilatos. Algunas células tumorales y fibroblastos de soporte expulsan lactato, mientras que otras células tumorales o inmunitarias lo captan y lo usan como combustible. Esto crea una red metabólica en la que distintos tipos celulares intercambian energía. Al mismo tiempo, los científicos han descubierto que el lactato puede donar un pequeño grupo químico que se une a proteínas, un proceso llamado lactilación. Cuando esta etiqueta se añade a las histonas, las proteínas que empaquetan el ADN, puede abrir o cerrar el acceso a genes. La lactilación también ocurre en muchas proteínas no histónicas que controlan la reparación del ADN, la división celular y la morfología celular, modificando cómo responden las células al estrés y a la terapia.

Moldeando el vecindario tumoral

Los altos niveles de lactato y el entorno ácido actúan como una poderosa presión selectiva, favoreciendo a las células cancerosas que son más resistentes, más invasivas y mejor capaces de sobrevivir al tratamiento. El lactato debilita a actores inmunitarios clave, incluyendo las células T citotóxicas, las células asesinas naturales y las células dendríticas que presentan fragmentos tumorales como señales de alarma. Al mismo tiempo, fortalece las células T reguladoras y los macrófagos asociados al tumor que atenúan los ataques inmunitarios. El lactato también ayuda a remodelar la matriz que rodea a los tumores al inducir la activación de fibroblastos y fomentar cicatrización rica en colágeno. Junto con su apoyo al crecimiento de vasos sanguíneos anómalos, esta remodelación facilita que las células cancerosas invadan tejidos cercanos, entren en el torrente sanguíneo, siembren órganos distantes y, más tarde, reaviven desde la latencia.

Señales dentro de rutas celulares clave

El artículo describe cómo el lactato y la lactilación se conectan directamente con muchas de las vías de señalización ya famosas en la biología del cáncer. Estas incluyen las rutas PI3K/AKT, MAPK, Wnt, Hippo, JAK–STAT, NF-kappaB, TGF-beta, Notch y Hedgehog. Al estabilizar ciertas proteínas, alterar sus marcas químicas o actuar a través de receptores de superficie, el lactato puede inclinar estas vías hacia el crecimiento, comportamientos tipo célula madre, escape inmune y resistencia al daño. Esto significa que la misma molécula que antes se consideraba desecho metabólico es ahora reconocida como un mensajero versátil que conecta lo que las células consumen con los genes que activan.

Convertir el metabolismo en un objetivo terapéutico

Dado que la producción de lactato y la lactilación ayudan a los tumores a adaptarse y resistir la terapia, son objetivos farmacológicos atractivos. Los investigadores están probando inhibidores de enzimas que generan lactato, como la lactato deshidrogenasa y la piruvato quinasa, y bloqueadores de los transportadores de lactato que lo mueven a través de las membranas celulares. Otros fármacos experimentales se dirigen a las enzimas que escriben o borran las marcas de lactilación, o a sitios específicos de lactilación en proteínas implicadas en la reparación del ADN y la evasión inmune. Trabajos iniciales sugieren que combinar estos enfoques con quimioterapia, fármacos dirigidos o inmunoterapias puede volver a hacer a los tumores más vulnerables, restaurar la actividad inmune y reducir las recaídas en modelos experimentales.

Qué significa esto para los pacientes y la atención futura

Para el lector no especializado, el mensaje clave es que el lactato ya no es solo un signo de músculos cansados o de mala irrigación. En el cáncer, es en parte combustible, en parte señal y en parte un “atenuador” genético que ayuda a los tumores a prosperar en condiciones adversas. Al cartografiar cómo el lactato y la lactilación influyen en cada etapa del cáncer, desde las primeras mutaciones hasta la diseminación y la recurrencia, esta revisión apunta hacia tratamientos conscientes del metabolismo. En el futuro, medir los cambios relacionados con el lactato e interrumpirlos selectivamente podría ayudar a personalizar la terapia contra el cáncer, mejorando la eficacia de los fármacos existentes y limitando el daño a los tejidos sanos.

Cita: Fang, C., Zhou, S., Yu, K. et al. Lactate metabolism and lactylation in cancer: from pathogenesis to therapeutic advances. Sig Transduct Target Ther 11, 190 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02672-x

Palabras clave: metabolismo del lactato, lactilación, microambiente tumoral, metabolismo del cáncer, resistencia a la inmunoterapia