Metabolismo del lattato e lattilazione nel cancro: dalla patogenesi ai progressi terapeutici

Perché una molecola considerata "rifiuto" è importante nel cancro

Per decenni il lattato è stato liquidato come la semplice «bruciatura» nei muscoli affaticati e come un prodotto di scarto del metabolismo. Questa review ribalta quella visione. Descrive come il lattato, e un tag chimico correlato chiamato lattilazione, aiutino le cellule tumorali a crescere, diffondersi, eludere il sistema immunitario e resistere ai trattamenti. Comprendere questo ruolo nascosto del lattato apre nuove possibilità per rilevare e trattare i tumori mirando al loro metabolismo alterato.

Come il cancro riconfigura l’uso dei combustibili

Le cellule tumorali spesso fanno affidamento su un modo rapido ma inefficiente di trasformare lo zucchero in energia, un modello noto come effetto Warburg. Invece di ossidare completamente lo zucchero con l’ossigeno, convertono gran parte in lattato, anche quando l’ossigeno è disponibile. I tumori sfruttano inoltre l’amminoacido glutammina come fonte di energia aggiuntiva, con produzione finale di lattato. Di conseguenza, i livelli di lattato dentro e attorno ai tumori possono essere da cinque a venti volte più alti che nei tessuti normali. Questo surplus non è un semplice sottoprodotto: acidificando il microambiente tumorale, modifica il comportamento delle cellule cancerose e il funzionamento delle cellule immunitarie e di supporto vicine.

Un ponte metabolico attivo e un nuovo "interruttore" chimico

Il lattato si muove continuamente tra le cellule attraverso proteine di trasporto note come trasportatori di monocarboxilati. Alcune cellule tumorali e i fibroblasti di supporto espellono lattato, mentre altre cellule tumorali o immunitarie lo assorbono e lo usano come combustibile. Questo crea una rete metabolica in cui diversi tipi cellulari scambiano energia. Allo stesso tempo, i ricercatori hanno scoperto che il lattato può donare un piccolo gruppo chimico che si attacca alle proteine, un processo chiamato lattilazione. Quando questo marchio viene aggiunto agli istoni, le proteine che impacchettano il DNA, può aprire o chiudere l’accesso ai geni. La lattilazione si verifica anche su molte proteine non istoniche che controllano la riparazione del DNA, la divisione cellulare e la morfologia cellulare, alterando la risposta delle cellule allo stress e alle terapie.

Plasmare il microambiente tumorale

Alti livelli di lattato e un ambiente acido esercitano una forte pressione di selezione, favorendo cellule tumorali più robuste, invasive e più capaci di sopravvivere ai trattamenti. Il lattato indebolisce attori chiave del sistema immunitario, inclusi i linfociti T citotossici, le cellule natural killer e le cellule dendritiche che presentano frammenti tumorali come segnali di allarme. Contemporaneamente, potenzia le cellule T regolatorie e i macrofagi associati al tumore che attenuano l’attacco immunitario. Il lattato contribuisce inoltre a rimodellare l’impalcatura attorno ai tumori inducendo i fibroblasti in uno stato attivato e promuovendo la formazione di cicatrici ricche di collagene. Insieme al suo ruolo nel favorire la crescita di vasi sanguigni anomali, questo rimodellamento facilita l’invasione dei tessuti circostanti, l’ingresso in circolo, la semina in organi distanti e la successiva riattivazione da uno stato di quiescenza.

Segnali all’interno delle principali vie cellulari

L’articolo descrive come il lattato e la lattilazione si inseriscano direttamente in molti circuiti di segnalazione già noti in biologia del cancro. Questi includono le vie PI3K/AKT, MAPK, Wnt, Hippo, JAK–STAT, NF-kappaB, TGF-beta, Notch e Hedgehog. Stabilizzando determinate proteine, modificandone i tag chimici o agendo tramite recettori di superficie, il lattato può inclinare queste vie verso la crescita, fenotipi simili a cellule staminali, fuga immunitaria e resistenza al danno. Ciò significa che la stessa molecola una volta considerata semplice rifiuto metabolico è ora riconosciuta come un messaggero versatile che collega ciò che le cellule consumano a quali geni attivano.

Trasformare il metabolismo in un bersaglio terapeutico

Poiché la produzione di lattato e la lattilazione aiutano i tumori ad adattarsi e a resistere alle terapie, rappresentano obiettivi farmacologici promettenti. I ricercatori stanno testando inibitori di enzimi che producono lattato, come la lattato deidrogenasi e la piruvato chinasi, e bloccanti dei trasportatori del lattato che lo spostano attraverso le membrane cellulari. Altri farmaci sperimentali mirano agli enzimi che aggiungono o rimuovono i marchi di lattilazione, o a siti specifici di lattilazione su proteine coinvolte nella riparazione del DNA e nell’evasione immunitaria. Lavori preliminari suggeriscono che combinare questi approcci con chemioterapia, farmaci mirati o immunoterapie può rendere i tumori più vulnerabili, ristabilire l’attività immunitaria e ridurre le recidive nei modelli sperimentali.

Cosa significa per i pazienti e per le cure future

Per il lettore non specialista, il messaggio chiave è che il lattato non è più soltanto un segno di muscoli affaticati o di cattivo flusso sanguigno. Nel cancro è in parte combustibile, in parte segnale e in parte un "dimmer" genetico che aiuta i tumori a prosperare in condizioni ostili. Mappando come il lattato e la lattilazione influenzano ogni stadio del cancro, dalle prime mutazioni alla diffusione e alla recidiva, questa review indica la strada verso terapie che tengono conto del metabolismo. In futuro, misurare i cambiamenti legati al lattato e interromperli selettivamente potrebbe aiutare a personalizzare le cure oncologiche, rendendo i farmaci esistenti più efficaci riducendo al contempo i danni ai tessuti sani.

Citazione: Fang, C., Zhou, S., Yu, K. et al. Lactate metabolism and lactylation in cancer: from pathogenesis to therapeutic advances. Sig Transduct Target Ther 11, 190 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02672-x

Parole chiave: metabolismo del lattato, lattilazione, microambiente tumorale, metabolismo del cancro, resistenza all’immunoterapia