Le métabolisme du lactate et la lactylation dans le cancer : de la pathogenèse aux avancées thérapeutiques

Pourquoi une molécule « de déchet » importe en oncologie

Pendant des décennies, le lactate a été considéré comme la simple sensation de « brûlure » dans les muscles fatigués et comme un déchet métabolique. Cet article de revue renverse cette vision. Il montre comment le lactate, et une étiquette chimique apparentée appelée lactylation, aident les cellules cancéreuses à croître, se disséminer, échapper au système immunitaire et résister aux traitements. Comprendre ce rôle caché du lactate ouvre de nouvelles possibilités pour détecter et traiter les tumeurs en ciblant leur métabolisme altéré.

Comment le cancer reprogramme son usage des carburants

Les cellules cancéreuses s’appuient souvent sur une voie rapide mais inefficace de conversion du sucre en énergie, phénomène connu sous le nom d’effet Warburg. Au lieu d’oxyder complètement le glucose, elles en convertissent une grande partie en lactate, même en présence d’oxygène. Les tumeurs exploitent aussi l’acide aminé glutamine comme source d’énergie supplémentaire, aboutissant là encore au lactate. En conséquence, les niveaux de lactate à l’intérieur et autour des tumeurs peuvent être de cinq à vingt fois supérieurs à ceux des tissus normaux. Cet excès n’est pas qu’un sous-produit : en acidifiant le voisinage tumoral, il modifie le comportement des cellules cancéreuses et le fonctionnement des cellules immunitaires et des cellules de soutien proches.

Une navette active et un nouveau « interrupteur » chimique

Le lactate circule en permanence entre les cellules via des protéines de transport appelées transporteurs monocarboxylates. Certaines cellules tumorales et fibroblastes de soutien expulsent le lactate, tandis que d’autres cellules tumorales ou immunitaires l’absorbent et l’utilisent comme combustible. Cela crée un réseau métabolique où différents types cellulaires échangent de l’énergie. Parallèlement, les chercheurs ont découvert que le lactate peut céder un petit groupe chimique qui se fixe sur des protéines, un processus appelé lactylation. Lorsque cette marque est ajoutée aux histones, les protéines qui emballent l’ADN, elle peut ouvrir ou fermer l’accès aux gènes. La lactylation se produit aussi sur de nombreuses protéines non-histones qui régulent la réparation de l’ADN, la division cellulaire et la morphologie cellulaire, modifiant la façon dont les cellules réagissent au stress et aux traitements.

Façonner le « voisinage » tumoral

Un fort taux de lactate et un environnement acide exercent une pression de sélection puissante, favorisant les cellules tumorales plus résistantes, plus invasives et meilleures pour survivre aux traitements. Le lactate affaiblit des acteurs immunitaires clés, notamment les cellules T cytotoxiques, les cellules NK et les cellules dendritiques chargées de présenter des fragments tumoraux. En même temps, il renforce les cellules T régulatrices et les macrophages associés aux tumeurs qui atténuent les attaques immunitaires. Le lactate contribue également à remodeler l’architecture autour des tumeurs en activant les fibroblastes et en favorisant une cicatrisation riche en collagène. Avec son rôle dans la croissance de vaisseaux sanguins anormaux, ce remodelage facilite l’invasion des tissus voisins, l’entrée des cellules tumorales dans la circulation, l’ensemencement d’organes distants et une réactivation ultérieure après dormance.

Signaux au sein des principales voies cellulaires

L’article décrit comment le lactate et la lactylation s’intègrent directement à de nombreux circuits de signalisation déjà bien connus en biologie du cancer. Il s’agit notamment des voies PI3K/AKT, MAPK, Wnt, Hippo, JAK–STAT, NF-kappaB, TGF-bêta, Notch et Hedgehog. En stabilisant certaines protéines, en modifiant leurs marques chimiques ou en agissant via des récepteurs de surface, le lactate peut orienter ces voies vers la croissance, des comportements de type cellule souche, l’évasion immunitaire et la résistance aux lésions. Cela signifie que la même molécule autrefois vue comme un résidu métabolique est désormais reconnue comme un messager polyvalent reliant l’alimentation cellulaire à l’expression génique.

Convertir le métabolisme en cible thérapeutique

Parce que la production de lactate et la lactylation aident les tumeurs à s’adapter et à résister aux traitements, elles constituent des cibles médicamenteuses attrayantes. Les chercheurs testent des inhibiteurs d’enzymes produisant du lactate, comme la lactate déshydrogénase et la pyruvate kinase, ainsi que des bloqueurs des transporteurs de lactate qui le déplacent à travers les membranes cellulaires. D’autres médicaments expérimentaux visent les enzymes qui écrivent ou effacent les marques de lactylation, ou des sites de lactylation spécifiques sur des protéines impliquées dans la réparation de l’ADN et l’évasion immunitaire. Les travaux préliminaires suggèrent que combiner ces approches avec chimiothérapie, thérapies ciblées ou immunothérapies peut rendre les tumeurs plus vulnérables, restaurer l’activité immunitaire et réduire les récidives dans des modèles expérimentaux.

Ce que cela signifie pour les patients et les soins futurs

Pour un lecteur non spécialiste, le message principal est que le lactate n’est plus seulement un signe de muscles fatigués ou d’un mauvais apport sanguin. Dans le cancer, il est à la fois combustible, signal et « variateur » génétique qui aide les tumeurs à prospérer en conditions hostiles. En cartographiant comment le lactate et la lactylation influencent chaque étape du cancer, depuis les premières mutations jusqu’à la dissémination et la récidive, cette revue oriente vers des traitements prenant en compte le métabolisme. À l’avenir, mesurer les altérations liées au lactate et les interrompre sélectivement pourrait aider à personnaliser les thérapies, rendre les médicaments existants plus efficaces tout en limitant les dommages aux tissus sains.

Citation: Fang, C., Zhou, S., Yu, K. et al. Lactate metabolism and lactylation in cancer: from pathogenesis to therapeutic advances. Sig Transduct Target Ther 11, 190 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02672-x

Mots-clés: métabolisme du lactate, lactylation, microenvironnement tumoral, métabolisme du cancer, résistance à l’immunothérapie