Метаболизм лактата и лактиляция в раке: от патогенеза к терапевтическим достижениям

Почему «молекула-отход» важна при раке

Долгие годы лактат считали простым «жжением» в уставших мышцах и побочным продуктом обмена веществ. Этот обзор опровергает такое представление. В нём объясняется, как лактат и связанная с ним химическая метка — лактиляция — помогают раковым клеткам расти, распространяться, уходить от иммунного надзора и сопротивляться лечению. Понимание этой скрытой роли лактата открывает новые возможности для обнаружения и лечения опухолей через воздействие на их изменённый метаболизм.

Как рак перенастраивает потребление топлива

Раковые клетки часто полагаются на быстрый, но неэффективный путь преобразования сахара в энергию, известный как эффект Варбурга. Вместо полного окисления сахаров с участием кислорода они конвертируют значительную их часть в лактат, даже при наличии кислорода. Опухоли также используют аминокислоту глутамин как дополнительный источник топлива, что также в конечном счёте ведёт к образованию лактата. В результате концентрация лактата в и вокруг опухолей может быть в пять–двадцать раз выше, чем в нормальных тканях. Этот избыток — не просто побочный продукт: за счёт подкисления микроокружения он изменяет поведение раковых клеток и функционирование соседних иммунных и стромальных клеток.

Интенсивный «шаттл» и новый химический «переключатель»

Лактат постоянно перемещается между клетками через транспортёры-монокарбоксилатные переносчики. Некоторые опухолевые клетки и поддерживающие фибробласты выталкивают лактат наружу, тогда как другие опухолевые или иммунные клетки его поглощают и используют как топливо. Это создаёт метаболическую сеть, в которой разные типы клеток обмениваются энергией. Параллельно учёные обнаружили, что лактат может передавать небольшую химическую группу, присоединяющуюся к белкам — процесс, называемый лактиляцией. Когда эта метка появляется на гистонах, белках, упаковывающих ДНК, она может открывать или закрывать доступ к генам. Лактиляция также встречается на многих негистоновых белках, контролирующих репарацию ДНК, деление клеток и форму клетки, что меняет реакцию клеток на стресс и терапию.

Формирование «района» опухоли

Высокий уровень лактата и кислое микроокружение действуют как мощный фактор отбора, благоприятствуя клеткам опухоли, которые более стойки, инвазивны и лучше переживают лечение. Лактат подавляет ключевых иммунных участников, включая цитотоксические Т-клетки, естественные киллеры и дендритные клетки, представляющие фрагменты опухоли как маркёры опасности. Одновременно он усиливает регуляторные Т-клетки и опухольно-ассоциированные макрофаги, которые притупляют иммунный ответ. Лактат также способствует перестройке внеклеточного матрикса вокруг опухолей, переводя фибробласты в активированное состояние и стимулируя формирование коллагеновых рубцов. Вкупе с поддержкой аномального сосудистого роста эта перестройка облегчает инвазию раковых клеток в окружающие ткани, их выход в кровоток, посев отдалённых органов и последующую реактивацию после латентности.

Сигналы внутри ключевых сигнальных путей

В обзоре описано, как лактат и лактиляция напрямую влияют на многие сигнальные цепи, уже известные в онкобиологии. К ним относятся пути PI3K/AKT, MAPK, Wnt, Hippo, JAK–STAT, NF-kappaB, TGF-beta, Notch и Hedgehog. Стабилизируя определённые белки, изменяя их химические метки или действуя через поверхностные рецепторы, лактат может смещать эти пути в сторону пролиферации, стволоподобного поведения, иммунного уклонения и устойчивости к повреждениям. Это означает, что та самая молекула, когда-то считавшаяся метаболическим «отходом», теперь признана универсальным посредником, связывающим питание клеток с тем, какие гены они включает.

Превращение метаболизма в терапевтическую цель

Поскольку образование лактата и лактиляция помогают опухолям адаптироваться и сопротивляться лечению, они представляют собой привлекательные мишени для лекарств. Исследователи тестируют ингибиторы ферментов, производящих лактат, таких как лактатдегидрогеназа и пируваткиназа, а также блокаторы транспортёров лактата, переносящих его через клеточные мембраны. Другие экспериментальные препараты нацелены на ферменты, «пишущие» или «стирающие» метки лактиляции, либо на конкретные сайты лактиляции в белках, вовлечённых в репарацию ДНК и уклонение от иммунитета. Ранние исследования показывают, что сочетание этих подходов с химиотерапией, таргетной терапией или иммунотерапией может повысить уязвимость опухолей, восстановить иммунную активность и снизить рецидивы в модельных системах.

Что это означает для пациентов и будущего лечения

Для неспециалиста ключевое сообщение в том, что лактат уже не просто признак усталых мышц или плохого кровоснабжения. При раке он является одновременно топливом, сигналом и генетическим «диммером», помогающим опухолям выживать в жёстких условиях. Прослеживая, как лактат и лактиляция влияют на все стадии рака — от первых мутаций до распространения и рецидива — этот обзор указывает путь к терапии, учитывающей метаболизм. В будущем измерение изменений, связанных с лактатом, и избирательное их прерывание могут помочь персонализировать лечение рака, повысить эффективность существующих препаратов и уменьшить вред для здоровых тканей.

Цитирование: Fang, C., Zhou, S., Yu, K. et al. Lactate metabolism and lactylation in cancer: from pathogenesis to therapeutic advances. Sig Transduct Target Ther 11, 190 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02672-x

Ключевые слова: метаболизм лактата, лактиляция, микроокружение опухоли, метаболизм рака, устойчивость к иммунотерапии