Metabolismo do lactato e lactilação no câncer: da patogênese aos avanços terapêuticos

Por que uma molécula “residual” importa no câncer

Durante décadas, o lactato foi descartado como a simples “queimação” em músculos cansados e um subproduto do metabolismo. Este artigo de revisão derruba essa visão. Ele explica como o lactato, e uma marca química relacionada chamada lactilação, ajudam células cancerosas a crescer, se espalhar, escapar do sistema imune e resistir a tratamentos. Compreender esse papel oculto do lactato abre novas maneiras de detectar e tratar tumores ao mirar seu metabolismo alterado.

Como o câncer reprograma o uso de combustível

As células cancerosas frequentemente dependem de uma via rápida, porém ineficiente, de transformação da glicose em energia, um padrão conhecido como efeito Warburg. Em vez de oxidar completamente a glicose com oxigênio, elas convertem grande parte em lactato, mesmo quando há oxigênio disponível. Os tumores também exploram o aminoácido glutamina como fonte extra de combustível, novamente com produção de lactato. Como resultado, os níveis de lactato dentro e ao redor dos tumores podem ser de cinco a vinte vezes maiores do que em tecidos normais. Esse excedente não é apenas um subproduto: ao acidificar o vizinhança tumoral, ele altera o comportamento das células cancerosas e o funcionamento das células imunes e de suporte próximas.

Um vaivém metabólico e um novo “interruptor” químico

O lactato circula constantemente entre células por meio de proteínas transportadoras conhecidas como transportadores de monocarboxilato. Algumas células tumorais e fibroblastos de suporte bombeiam lactato para fora, enquanto outras células tumorais ou imunes o captam e o usam como combustível. Isso cria uma rede metabólica em que diferentes tipos celulares trocam energia. Ao mesmo tempo, pesquisadores descobriram que o lactato pode doar um pequeno grupo químico que se liga às proteínas, um processo chamado lactilação. Quando essa marca é adicionada às histonas, as proteínas que empacotam o DNA, ela pode abrir ou fechar o acesso a genes. A lactilação também ocorre em muitas proteínas não-histonas que controlam reparo de DNA, divisão celular e forma celular, modificando como as células respondem a estresse e a terapias.

Moldando a vizinhança tumoral

Altos níveis de lactato e um ambiente ácido atuam como uma forte pressão de seleção, favorecendo células cancerosas mais resistentes, invasivas e com maior capacidade de sobreviver a tratamentos. O lactato enfraquece jogadores-chave do sistema imune, incluindo células T citotóxicas, células NK e células dendríticas que apresentam fragmentos tumorais como sinais de alerta. Ao mesmo tempo, ele fortalece células T reguladoras e macrófagos associados ao tumor que atenuam ataques imunes. O lactato também contribui para remodelar a matriz ao redor dos tumores, conduzindo fibroblastos a um estado ativado e incentivando a formação de cicatrizes ricas em colágeno. Junto com seu papel no estímulo do crescimento de vasos sanguíneos anormais, essa remodelação facilita que células cancerosas invadam tecidos vizinhos, entrem na corrente sanguínea, colonizem órgãos distantes e, mais tarde, reativem-se a partir da dormência.

Sinais dentro de grandes vias celulares

O artigo descreve como o lactato e a lactilação se conectam diretamente a muitas das vias de sinalização já conhecidas na biologia do câncer. Isso inclui as vias PI3K/AKT, MAPK, Wnt, Hippo, JAK–STAT, NF-kappaB, TGF-beta, Notch e Hedgehog. Ao estabilizar certas proteínas, alterar suas marcas químicas ou atuar por receptores de superfície, o lactato pode deslocar essas vias em direção ao crescimento, a comportamentos de tipo-tronco, à evasão imune e à resistência a danos. Isso significa que a mesma molécula antes vista como exaustão metabólica é agora reconhecida como um mensageiro versátil que conecta o que as células consomem a quais genes ativam.

Transformando o metabolismo em alvo terapêutico

Como a produção de lactato e a lactilação ajudam os tumores a se adaptar e resistir às terapias, elas são alvos atraentes para drogas. Pesquisadores testam inibidores de enzimas que produzem lactato, como lactato desidrogenase e piruvato quinase, e bloqueadores de transportadores de lactato que o movem através das membranas celulares. Outros fármacos experimentais miram as enzimas que escrevem ou apagam marcas de lactilação, ou sítios específicos de lactilação em proteínas envolvidas no reparo de DNA e na evasão imune. Trabalhos iniciais sugerem que combinar essas abordagens com quimioterapia, terapias direcionadas ou imunoterapias pode tornar os tumores mais vulneráveis, restaurar a atividade imune e reduzir recidivas em modelos experimentais.

O que isso significa para pacientes e cuidados futuros

Para um leitor leigo, a mensagem principal é que o lactato deixou de ser apenas um sinal de músculos cansados ou de má perfusão. No câncer, ele é parte combustível, parte sinal e parte “dimmer” genético que ajuda os tumores a prosperar em condições adversas. Ao mapear como o lactato e a lactilação influenciam cada estágio do câncer, desde as primeiras mutações até a disseminação e a recorrência, esta revisão aponta para tratamentos que considerem o metabolismo. No futuro, medir alterações relacionadas ao lactato e interrompê-las seletivamente pode ajudar a personalizar a terapia do câncer, tornando medicamentos existentes mais eficazes e limitando danos a tecidos saudáveis.

Citação: Fang, C., Zhou, S., Yu, K. et al. Lactate metabolism and lactylation in cancer: from pathogenesis to therapeutic advances. Sig Transduct Target Ther 11, 190 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02672-x

Palavras-chave: metabolismo do lactato, lactilação, microambiente tumoral, metabolismo do câncer, resistência à imunoterapia