أيض اللاكتات واللاكتيلات في السرطان: من المسببات المرضية إلى التقدّم العلاجي

لماذا تكتسب «جزيء نفاية» أهمية في السرطان

عقود طويلة اعتُبر اللاكتات مجرد «حُرقة» في العضلات المتعبة ومنتج نفاية للاستقلاب. هذه المراجعة تقلب ذلك التصور. تشرح كيف يساعد اللاكتات، والعلامة الكيميائية المرتبطة المسماة اللاكتيلة، خلايا السرطان على النمو والانتشار وتجنّب الجهاز المناعي ومقاومة العلاج. فهم هذا الدور الخفي للاكتات يفتح طرقاً جديدة لاكتشاف الأورام وعلاجها عبر استهداف استقلابها المعدّل.

كيف يعيد السرطان توصيل استخدامه للوقود

تعتمد خلايا السرطان في كثير من الأحيان على طريقة سريعة لكنها غير فعّالة لتحويل السكر إلى طاقة، نمط يُعرف بتأثير واربورغ. بدلاً من حرق السكر كاملاً بالأكسجين، تحول جزءاً كبيراً منه إلى لاكتات، حتى عندما يتوفر الأكسجين. تستغل الأورام أيضاً الحمض الأميني جلوتامين كمصدر وقود إضافي، والذي ينتهي بدوره إلى لاكتات. نتيجة لذلك، قد تكون مستويات اللاكتات داخل الأورام وحولها أعلى بخمس إلى عشرين مرة عن الأنسجة الطبيعية. هذه الزيادة ليست مجرد منتج ثانوي: عبر تحميض البيئة المحيطة بالورم، تغيّر سلوك الخلايا السرطانية ووظائف الخلايا المناعية والخدمية المجاورة.

ناقلة مشغولة و«مفتاح» كيميائي جديد

يتنقّل اللاكتات باستمرار بين الخلايا عبر بروتينات نقل تُعرف بمانحات الأحماض الأحادية الكربوكسيلية. بعض خلايا الورم والخلايا الليفية الداعمة تطرد اللاكتات للخارج، بينما خلايا ورم أخرى أو خلايا مناعية تستورده وتستخدمه كوقود. هذا يخلق شبكة استقلابية يتبادل فيها أنواع الخلايا الطاقة. في الوقت نفسه، اكتشف العلماء أن اللاكتات يمكنه التبرع بمجموعة كيميائية صغيرة تلتصق بالبروتينات، وهي عملية تسمى اللاكتيلة. عندما تُضاف هذه العلامة إلى الهستونات، البروتينات التي تعبئ الحمض النووي، قد تفتح أو تغلق الوصول إلى جينات معينة. تحدث اللاكتيلة أيضاً على العديد من البروتينات غير الهيستونية التي تتحكم بإصلاح الحمض النووي والانقسام الخلوي وشكل الخلايا، مغيرةً كيفية استجابة الخلايا للإجهاد والعلاج.

تشكيل حيّ الورم

يعمل ارتفاع اللاكتات والبيئة الحمضية كضغط انتقائي قوي، مفضلاً الخلايا السرطانية الأقوى والأكثر غزوًا والأقدر على النجاة من العلاج. يُضعف اللاكتات عناصر مناعية مفتاحية، بما في ذلك الخلايا التائية القاتلة، والخلايا القاتلة الطبيعية، والخلايا التغصنية التي تعرض شظايا الورم كإشارات تحذير. وفي المقابل يُقوّي الخلايا التائية المنظمة والبلعمات المرتبطة بالورم التي تخفف من الهجوم المناعي. يساعد اللاكتات أيضاً على إعادة تشكيل الدعامة المحيطة بالأورام بدفع الخلايا الليفية إلى حالة مفعّلة وتشجيع التندب الغني بالكولاجين. مع دعمه لنمو أوعية دموية شاذة، يجعل هذا التعديل من الأسهل على الخلايا السرطانية غزو الأنسجة المجاورة والدخول إلى مجرى الدم وبذر الأعضاء البعيدة ثم الاستيقاظ لاحقاً من الكمون.

إشارات داخل مسارات خلوية رئيسية

تصف المقالة كيف يتصل اللاكتات واللاكتيلة مباشرة بالعديد من دوائر الإشارة التي تُعرف جيداً في بيولوجيا السرطان. وتشمل هذه مسارات PI3K/AKT وMAPK وWnt وHippo وJAK–STAT وNF-kappaB وTGF-beta وNotch وHedgehog. من خلال تثبيت بروتينات معينة أو تغيير علامات كيميائية عليها أو العمل عبر مستقبلات سطحية، يمكن للاكتات أن يميل بهذه المسارات نحو النمو، والسلوك الشبيه بالخلايا الجذعية، والهروب المناعي، والمقاومة للضرر. هذا يعني أن الجزيء نفسه الذي كان يُنظر إليه سابقاً كعادم استقلابي أصبح الآن رسولاً متعدد الاستخدامات يربط ما تأكله الخلايا بما تشغّله من جينات.

تحويل الاستقلاب إلى هدف علاجي

بما أن إنتاج اللاكتات واللاكتيلة يساعدان الأورام على التكيف ومقاومة العلاج، فهما هدفان دوائيان جذابان. يختبر الباحثون مثبطات لإنزيمات تصنع اللاكتات، مثل لاكتات ديهيدروجيناز وبيروڤات كيناز، وحواجز لناقلات اللاكتات التي تنقلها عبر أغشية الخلايا. أدوية تجريبية أخرى تستهدف الإنزيمات التي تكتب أو تمحو علامات اللاكتيلة، أو مواقع لاكتيلة محددة على بروتينات مشاركة في إصلاح الحمض النووي والتملص المناعي. تشير الأعمال المبكرة إلى أن دمج هذه المقاربات مع العلاج الكيميائي أو الأدوية الموجهة أو العلاجات المناعية يمكن أن يجعل الأورام أكثر عرضة، ويستعيد النشاط المناعي، ويقلل الانتكاس في نماذج تجريبية.

ماذا يعني هذا للمرضى والرعاية المستقبلية

للقارئ العادي، الرسالة الأساسية هي أن اللاكتات لم يعد مجرد علامة على العضلات المتعبة أو ضعف التروية الدموية. في السرطان، هو جزء وقود وجزء إشارة وجزء «مفتاح خافت» جيني يساعد الأورام على الازدهار في ظروف قاسية. من خلال رسم خريطة كيفية تأثير اللاكتات واللاكتيلة على كل مرحلة من مراحل السرطان، من الطفرات الأولى إلى الانتشار والانتكاس، تشير هذه المراجعة إلى علاجات تراعي الاستقلاب. في المستقبل، قد يساعد قياس التغيرات المرتبطة باللاكتات وقطعها انتقائياً في تخصيص علاج السرطان، مما يجعل الأدوية الحالية تعمل بشكل أفضل مع الحد من الضرر للأنسجة السليمة.

الاستشهاد: Fang, C., Zhou, S., Yu, K. et al. Lactate metabolism and lactylation in cancer: from pathogenesis to therapeutic advances. Sig Transduct Target Ther 11, 190 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02672-x

الكلمات المفتاحية: استقلاب اللاكتات, اللاكتيلة, البيئة الدقيقة للورم, استقلاب السرطان, مقاومة العلاج المناعي