替代活化的巨噬细胞通过精氨酸酶1介导的旁观者效应导致DNA损伤并促进上皮细胞转化

隐性帮手也能伤害

我们大多数人都把免疫细胞视为对抗感染并维持组织健康的守护者。但这项研究揭示了一个令人意外的转折：结肠中一种常见的“修复型”免疫细胞可以在不声张的情况下损伤邻近细胞的DNA，并推动它们走向癌变。理解这一过程可能会改变我们对早期结肠癌风险的认识以及未来的预防策略。

看似健康的肠道中的免疫活动

结肠癌通常缓慢发生，先从称为息肉的小生长物开始，随后发展为肿瘤。早在明显炎症出现之前，结肠可能处于一种低度“潜伏”免疫活性状态。在这种状态下，免疫细胞虽无明显组织病理学改变，但仍然活跃。既有研究显示，一类称为M1的巨噬细胞可损伤邻近细胞的DNA并促进类似癌变的改变。新研究探讨了另一类更偏“修复性”的巨噬细胞——M2，是否也参与这种早期的转化过程。

当修复细胞变得危险

研究者将小鼠结肠细胞与不同类型的巨噬细胞共培养，但将它们隔离以防直接接触。即使没有直接接触，暴露于M1和特定亚型的M2细胞的结肠细胞仍显示出明显的DNA断裂和启动的修复信号。反复暴露后，这些结肠细胞在移植到小鼠体内时开始表现出类似癌细胞的行为，形成生长迅速且结构紊乱的肿瘤。这表明，被认为主要具有舒缓和抗炎作用的某些M2细胞，反而能驱动长期的遗传损伤和细胞转化。

从营养物到DNA断裂的化学链条

研究团队随后追踪了这些M2细胞致害的分子机制。他们聚焦于一种关键酶——精氨酸酶1（arginase 1），这是M2细胞分泌的酶。精氨酸酶1将营养物L-精氨酸转化为L-鸟氨酸。结肠细胞摄取L-鸟氨酸并将其送入自身处理“多胺”的代谢通路——多胺是对细胞生长重要的小分子。当多胺通路加速运行时，会伴随产生过氧化氢这种活性化学物质，过氧化氢可损伤DNA。在巨噬细胞中抑制精氨酸酶1、或阻断多胺通路的步骤、或在结肠细胞内清除过氧化氢，均能显著降低DNA损伤。仅添加L-鸟氨酸而不加入巨噬细胞也能增强DNA损伤，证实了这一因果链。

人类结肠组织中的巨噬细胞

为了判断该过程在人类中是否相关，科学家们检查了来自健康成人、息肉患者及非常早期结直肠癌患者的结肠组织。通过精细的荧光染色，他们识别出具有M1样、M2样及混合M1/M2特征的巨噬细胞。令人惊讶的是，来自筛查受检者的外观正常的结肠组织中，活化巨噬细胞的数量最多，其中许多携带精氨酸酶1。在这些样本中，更多的上皮细胞显示出DNA损伤和活跃的DNA修复标志。随着组织从正常到息肉再到早期癌变，活化巨噬细胞的总体数量下降，但趋向于更多M2样细胞占比的变化。

这对结肠癌风险意味着什么

综上所述，研究结果表明结肠中的“修复型”巨噬细胞在不恰当的条件下，可能成为癌症起始的无声推动者。它们通过增强邻近细胞内的正常生长代谢途径，间接提高过氧化氢水平，从而切割并破坏DNA。多年来，这些损伤和随后的修复可能积累并推动细胞转化，即便结肠外观仍显健康。这项工作将精氨酸酶1及相关代谢步骤指向未来可能降低早期结肠癌风险的干预靶点，同时也提醒我们，并非所有“有益”的细胞都无害。

引用: Undi, R.B., Sutton, M.M., Becker, E. et al. Alternatively activated macrophages cause DNA damage through an arginase 1-mediated bystander effect and promote epithelial cell transformation. Oncogenesis 15, 19 (2026). https://doi.org/10.1038/s41389-026-00611-7

关键词: 结直肠癌, 巨噬细胞, DNA损伤, 精氨酸酶1, 多胺代谢