Alternatywnie aktywowane makrofagi powodują uszkodzenia DNA poprzez efekt sąsiada zależny od arginazy 1 i promują transformację komórek nabłonkowych

Ukryci pomocnicy, którzy mogą szkodzić

Większość z nas myśli o komórkach odpornościowych jako o strażnikach zwalczających zakażenia i dbających o zdrowie tkanek. To badanie odsłania zaskakujący zwrot akcji: powszechny typ „leczącej” komórki odpornościowej w jelicie grubym może po cichu uszkadzać DNA pobliskich komórek i popychać je w stronę raka. Zrozumienie, jak do tego dochodzi, może zmienić nasze spojrzenie na wczesne ryzyko raka jelita grubego i sposoby jego zapobiegania.

Aktywność odpornościowa w pozornie zdrowym jelicie

Rak jelita grubego zwykle rozwija się powoli, zaczynając od małych narośli zwanych polipami, zanim przekształci się w pełnowymiarowy guz. Długo zanim pojawią się wyraźne objawy zapalenia, jelito może znajdować się w stanie niskiego „gotowania” aktywności immunologicznej. W tym stanie komórki odpornościowe są aktywne, choć tkanka nadal wygląda normalnie pod mikroskopem. Wcześniejsze prace pokazały, że jeden rodzaj komórki odpornościowej, zwany makrofagiem M1, może uszkadzać DNA w komórkach sąsiednich i sprzyjać przemianom przypominającym nowotwór. Nowe badanie postawiło pytanie, czy inny, bardziej „leczący” typ makrofaga, znany jako M2, także może odgrywać rolę we wczesnej transformacji.

Gdy komórki naprawcze stają się niebezpieczne

Naukowcy hodowali komórki okrężnicy myszy razem z różnymi typami makrofagów, ale oddzielili je tak, by nie miały bezpośredniego kontaktu. Nawet bez bezpośredniego kontaktu, komórki okrężnicy wystawione zarówno na M1, jak i na określony podtyp komórek M2 wykazywały wyraźne oznaki pęknięć nici DNA i aktywacji systemów naprawczych. Po powtarzanych ekspozycjach te komórki okrężnicy zaczęły zachowywać się jak komórki nowotworowe po wszczepieniu do myszy, tworząc szybko rosnące, słabo zorganizowane guzy. To dowiodło, że niektóre komórki M2, uważane głównie za łagodzące i przeciwzapalne, mogą zamiast tego prowadzić do długotrwałych uszkodzeń genetycznych i transformacji.

Chemiczny łańcuch od składnika odżywczego do złamania DNA

Zespół następnie ustalił, jak te komórki M2 wyrządzają szkodę. Skoncentrowali się na kluczowym enzymie zwanym arginazą 1, który jest uwalniany przez komórki M2. Arginaza 1 przekształca składnik odżywczy L-argininę w inny związek, L-ornitynę. Komórki okrężnicy pobierają L-ornitynę i kierują ją do własnych mechanizmów zajmujących się „poliaminami”, małymi cząsteczkami istotnymi dla wzrostu komórek. W miarę przyspieszenia tej ścieżki poliaminowej powstaje nadtlenek wodoru, reaktywny związek, który może uszkadzać DNA. Zablokowanie arginazy 1 w makrofagach, lub zahamowanie etapów szlaku poliaminowego, albo usuwanie nadtlenku wodoru wewnątrz komórek okrężnicy, znacząco zmniejszało uszkodzenia DNA. Dodanie samej L-ornityny, bez makrofagów, wystarczało do zwiększenia urazów DNA, potwierdzając ciąg tych zdarzeń.

Makrofagi w ludzkiej tkance okrężnicy

Aby sprawdzić, czy ten proces może mieć znaczenie u ludzi, naukowcy zbadali tkankę okrężnicy pochodzącą od zdrowych dorosłych, osób z polipami oraz pacjentów z bardzo wczesnym rakiem jelita grubego. Przy użyciu szczegółowego barwienia fluorescencyjnego zidentyfikowali makrofagi o cechach podobnych do M1, M2 oraz mieszaną populację M1/M2. Co zaskakujące, tkanka wyglądająca na normalną pobrana podczas badań przesiewowych miała największą liczbę aktywowanych makrofagów, w tym wiele komórek zawierających arginazę 1. W tych samych próbkach więcej komórek nabłonkowych wykazywało markery uszkodzeń DNA i aktywnej naprawy DNA. W miarę przechodzenia tkanki od stanu normalnego przez polip do wczesnego raka, ogólna liczba aktywowanych makrofagów malała, lecz równowaga przesuwała się w kierunku większej liczby komórek o cechach M2.

Co to oznacza dla ryzyka raka jelita

Łącznie wyniki sugerują, że „leczące” makrofagi w okrężnicy mogą, w nieodpowiednich warunkach, stać się cichymi czynnikami inicjacji raka. Poprzez wzmocnienie normalnej ścieżki wzrostu w sąsiednich komórkach pośrednio podnoszą poziomy nadtlenku wodoru, który z kolei powoduje nacięcia i złamania DNA. Na przestrzeni lat te uszkodzenia i naprawy mogą się kumulować i przyczyniać do przemiany komórek, nawet gdy jelito nadal wygląda na zdrowe. Praca ta wskazuje arginazę 1 i powiązane kroki metaboliczne jako potencjalne cele do redukcji wczesnego ryzyka raka jelita grubego, przypominając jednocześnie, że nie wszystkie pomocne komórki są nieszkodliwe.

Cytowanie: Undi, R.B., Sutton, M.M., Becker, E. et al. Alternatively activated macrophages cause DNA damage through an arginase 1-mediated bystander effect and promote epithelial cell transformation. Oncogenesis 15, 19 (2026). https://doi.org/10.1038/s41389-026-00611-7

Słowa kluczowe: rak jelita grubego, makrofagi, uszkodzenia DNA, arginaza 1, metabolizm poliamin