Альтернативно активированные макрофаги вызывают повреждение ДНК через побочный эффект, опосредованный аргиназой 1, и способствуют трансформации эпителиальных клеток

Скрытые помощники, которые могут навредить

Большинство из нас воспринимает иммунные клетки как защитников, борющихся с инфекциями и поддерживающих здоровье тканей. В этом исследовании обнаруживается неожиданный поворот: распространённый тип «восстанавливающей» иммунной клетки в толстой кишке может тихо повреждать ДНК соседних клеток и продвигать их по пути к раку. Понимание того, как это происходит, может изменить наш взгляд на ранний риск развития рака толстой кишки и на подходы к его профилактике.

Иммунная активность в кажущемся здоровом кишечнике

Рак толстой кишки обычно развивается медленно, начинаясь с маленьких образований — полипов, прежде чем превратиться в опухоль. Задолго до явных признаков воспаления в толстой кишке может сохраняться низкоуровневое «томление» иммунной активности. В этом состоянии иммунные клетки активны, хотя ткань всё ещё выглядит нормально под микроскопом. Предыдущие работы показали, что один тип макрофагов, называемый M1, может повреждать ДНК соседних клеток и способствовать канцерогенным преобразованиям. Новое исследование задаётся вопросом, не участвует ли в этом раннем преобразовании и другой, более «восстановительный» тип макрофагов — M2.

Когда целительные клетки становятся опасными

Исследователи выращивали клетки толстой кишки мышей вместе с разными типами макрофагов, но разделяли их, чтобы они не вступали в прямой контакт. Даже без прямого контакта клетки толстой кишки, подвергавшиеся воздействию как M1, так и определённого подтипа M2, демонстрировали явные признаки разрывов цепочек ДНК и активации систем репарации. При повторных воздействиях эти клетки начали вести себя как раковые: при пересадке мышам они формировали быстрорастущие, плохо организованные опухоли. Это показало, что некоторые M2-клетки, считавшиеся преимущественно успокаивающими и противовоспалительными, могут, напротив, вызывать длительное генетическое повреждение и трансформацию.

Химическая цепочка от питательного вещества до разрыва ДНК

Команда затем выяснила, как именно эти M2-клетки причиняют вред. Они сосредоточились на ключевом ферменте аргиназе 1, который выделяют M2-клетки. Аргиназа 1 превращает питательное вещество L-аргинин в молекулу L-орнитин. Клетки толстой кишки захватывают L-орнитин и вводят его в собственные пути метаболизма полиаминов — небольших молекул, важных для роста клеток. Ускорение этого пути приводит к образованию перекиси водорода, реактивного вещества, способного повредить ДНК. Блокирование аргиназы 1 в макрофагах, либо блокирование шагов в пути полиаминов, либо нейтрализация перекиси водорода внутри клеток толстой кишки резко снижали повреждение ДНК. Добавление только L-орнитина, без макрофагов, было достаточно, чтобы усилить повреждение ДНК, подтверждая предложенную цепочку событий.

Макрофаги в тканях человеческой толстой кишки

Чтобы выяснить, имеет ли этот процесс значение у людей, учёные изучили ткани толстой кишки у здоровых взрослых, у людей с полипами и у пациентов с очень ранним колоректальным раком. С помощью детальной флюоресцентной маркировки они выявили макрофаги с характеристиками M1-подобных, M2-подобных и смешанных M1/M2. Удивительно, что в тканях, выглядевших нормально у пациентов скрининга, наблюдалось наибольшее число активированных макрофагов, включая многих, несущих аргиназу 1. В тех же образцах больше эпителиальных клеток показывало маркеры повреждения ДНК и активной репарации. По мере прогрессирования ткани от нормальной к полипу и далее к раннему раку общее число активированных макрофагов снижалось, но соотношение сдвигалось в сторону большего числа M2-подобных клеток.

Что это значит для риска рака толстой кишки

В совокупности результаты указывают на то, что «восстанавливающие» макрофаги в толстой кишке при неблагоприятных условиях могут стать тихими двигателями начала рака. Усиливая обычный путь роста в соседних клетках, они опосредованно повышают уровень перекиси водорода, которая в свою очередь вызывает надрезы и разрывы ДНК. С течением лет эти повреждения и репарации накапливаются и могут способствовать трансформации клеток, даже когда толстая кишка ещё выглядит здоровой. Работа выделяет аргиназу 1 и связанные метаболические шаги как потенциальные будущие мишени для снижения раннего риска рака толстой кишки, одновременно напоминая, что не все полезные клетки безопасны.

Цитирование: Undi, R.B., Sutton, M.M., Becker, E. et al. Alternatively activated macrophages cause DNA damage through an arginase 1-mediated bystander effect and promote epithelial cell transformation. Oncogenesis 15, 19 (2026). https://doi.org/10.1038/s41389-026-00611-7

Ключевые слова: колоректальный рак, макрофаги, повреждение ДНК, аргиназа 1, метаболизм полиаминов