代替的に活性化されたマクロファージはアルギナーゼ1を介したバイスタンダー効果でDNA損傷を引き起こし、上皮細胞の形質転換を促進する

害をなすこともある“助け手”

多くの人は免疫細胞を、感染と戦い組織の健康を守る存在と考えます。本研究は意外なひねりを示します：結腸に存在する一般的な「治癒」型の免疫細胞が、周囲の細胞のDNAを静かに損傷し、それらをがんへと傾ける可能性があるのです。この仕組みを理解することは、大腸がんの早期リスクの見方や将来的な予防法に影響を与えるかもしれません。

一見正常な腸での免疫活動

結腸がんは通常ゆっくり進行し、ポリープと呼ばれる小さな増殖から始まり、やがて腫瘍に至ります。明らかな炎症の兆候が現れるずっと前から、結腸は低レベルの“くすぶる”免疫活動状態にあることがあります。この状態では、組織は顕微鏡で見るとまだ正常に見えても免疫細胞は活発です。これまでの研究で、M1マクロファージと呼ばれる一種が周囲の細胞のDNAを損傷し、がん様変化を促すことが示されていました。本研究では、より「治癒的」と考えられるもう一つのマクロファージ型、M2がこの早期の形質転換に関与するかを問い直しました。

治癒するはずの細胞が危険に変わるとき

研究者らはマウスの結腸細胞を異なる型のマクロファージと共培養しましたが、直接接触しないように分離しました。直接接触がなくても、M1と特定のサブタイプのM2にさらされた結腸細胞は、切断されたDNA鎖や活性化された修復機構の明確な兆候を示しました。繰り返し曝露すると、これらの結腸細胞はマウスに移植した際にがん細胞のように振る舞い、増殖が速く組織構造が乱れた腫瘍を形成しました。これは、主に鎮静的で抗炎症的と考えられていた特定のM2細胞が、長期的な遺伝的損傷と形質転換を引き起こし得ることを示しています。

栄養からDNA切断へと続く化学連鎖

研究チームは次に、これらのM2細胞がどのように損傷を引き起こすかを突き止めました。焦点を当てたのは、M2細胞が分泌する重要な酵素アルギナーゼ1です。アルギナーゼ1は栄養素であるL-アルギニンをL-オルニチンに変換します。結腸細胞はL-オルニチンを取り込み、自らのポリアミンを扱う内部経路に供給します。このポリアミン経路が活発になると、DNAを傷つけ得る反応性化学物質である過酸化水素が生成されます。マクロファージのアルギナーゼ1を阻害するか、ポリアミン経路の段階を遮断するか、結腸細胞内の過酸化水素を除去すると、いずれもDNA損傷が大きく減少しました。マクロファージを伴わずにL-オルニチンを単独で加えるだけでもDNA損傷が増えることから、この一連の過程が確認されました。

ヒト結腸組織中のマクロファージ

この過程が実際のヒトにおいて意味を持つかを調べるため、研究者らは健常成人、ポリープのある人、非常に早期の大腸がん患者からの結腸組織を調査しました。詳細な蛍光標識を用いて、M1様、M2様、およびM1/M2の混在した特徴を持つマクロファージを同定しました。驚くべきことに、スクリーニングで得られた一見正常に見える結腸組織には、アルギナーゼ1を多く含む活性化マクロファージが最も多く存在していました。同じサンプルでは、より多くの上皮細胞がDNA損傷および活性化されたDNA修復のマーカーを示していました。組織が正常からポリープ、早期がんへと進むにつれて、活性化マクロファージの総数は減少しましたが、割合はよりM2様の細胞へとシフトしました。

結腸がんリスクへの示唆

総じて、これらの発見は、結腸の「治癒」型マクロファージが不適切な条件下でがん発生の静かな駆動因になり得ることを示唆します。これらの細胞は隣接する細胞内の正常な増殖経路を促進することで、間接的に過酸化水素のレベルを上げ、それがDNAに切れ目や断裂を生じさせます。年単位でこれらの損傷と修復が蓄積すると、組織がまだ健康に見える段階でも細胞は形質転換へと傾き得ます。本研究はアルギナーゼ1や関連する代謝経路を、早期の大腸がんリスクを減らすための将来的な標的として提示するとともに、すべての“助ける”細胞が無害とは限らないことを思い起こさせます。

引用: Undi, R.B., Sutton, M.M., Becker, E. et al. Alternatively activated macrophages cause DNA damage through an arginase 1-mediated bystander effect and promote epithelial cell transformation. Oncogenesis 15, 19 (2026). https://doi.org/10.1038/s41389-026-00611-7

キーワード: 大腸がん, マクロファージ, DNA損傷, アルギナーゼ1, ポリアミン代謝