Alternativ aktivierte Makrophagen verursachen DNA-Schäden durch einen arginase-1-vermittelten Bystander-Effekt und fördern die Transformation von Epithelzellen

Verborgene Helfer, die schaden können

Die meisten von uns sehen Immunzellen als Wächter, die Infektionen bekämpfen und Gewebe gesund erhalten. Diese Studie offenbart eine überraschende Wendung: Ein verbreiteter Typ „heilender“ Immunzellen im Dickdarm kann stillschweigend die DNA benachbarter Zellen schädigen und sie in Richtung Krebs drängen. Zu verstehen, wie das geschieht, könnte unsere Sicht auf frühe Risiken für Darmkrebs und mögliche Präventionsstrategien verändern.

Immunaktivität in einem scheinbar gesunden Darm

Darmkrebs entwickelt sich gewöhnlich langsam, beginnt mit kleinen Wucherungen, sogenannten Polypen, bevor er zu Tumoren heranwächst. Lange bevor eindeutige Entzündungszeichen sichtbar werden, kann der Darm einen niedriggradigen, „schwelenden“ Zustand immunologischer Aktivität aufweisen. In diesem Zustand sind Immunzellen aktiv, obwohl das Gewebe unter dem Mikroskop weiterhin normal aussieht. Frühere Arbeiten zeigten, dass ein Makrophagen-Typ, M1, die DNA benachbarter Zellen schädigen und krebsähnliche Veränderungen fördern kann. Die neue Forschung untersuchte, ob ein anderer, stärker „heilender“ Makrophagen-Typ, bekannt als M2, ebenfalls an dieser frühen Transformation beteiligt sein könnte.

Wenn heilende Zellen gefährlich werden

Die Forscher kultivierten murine Kolonzellen gemeinsam mit verschiedenen Makrophagen-Typen, trennten sie jedoch so, dass kein direkter Kontakt möglich war. Selbst ohne direkten Kontakt zeigten Kolonzellen, die sowohl M1- als auch eine bestimmte Untergruppe von M2-Zellen ausgesetzt waren, deutliche Anzeichen gebrochener DNA-Stränge und aktivierter Reparatursysteme. Nach wiederholten Expositionen begannen diese Kolonzellen, wenn sie in Mäuse eingesetzt wurden, sich wie Krebszellen zu verhalten und bildeten schnell wachsende, schlecht organisierte Tumoren. Das zeigte, dass bestimmte M2-Zellen, die zuvor vor allem als beruhigend und antiinflammatorisch galten, langfristig genetische Schäden und Transformation antreiben können.

Eine chemische Kette vom Nährstoff zur DNA-Beschädigung

Das Team verfolgte anschließend, wie diese M2-Zellen Schaden verursachen. Im Fokus stand ein Schlüsselenzym namens Arginase 1, das von M2-Zellen freigesetzt wird. Arginase 1 wandelt die Aminosäure L-Arginin in L-Ornithin um. Die Kolonzellen nehmen L-Ornithin auf und speisen es in ihren eigenen Stoffwechselweg für Polyamine ein, kleine Moleküle, die für Zellwachstum wichtig sind. Wenn dieser Polyaminweg beschleunigt läuft, entsteht Wasserstoffperoxid, eine reaktive Verbindung, die DNA verletzen kann. Das Hemmen von Arginase 1 in den Makrophagen, das Blockieren von Schritten im Polyaminweg oder das Entgiften von Wasserstoffperoxid in den Kolonzellen reduzierte die DNA-Schäden deutlich. Allein die Zugabe von L-Ornithin, ohne Makrophagen, reichte aus, um die DNA-Schädigung zu verstärken und bestätigte damit diese Abfolge von Ereignissen.

Makrophagen im menschlichen Kolongewebe

Um zu prüfen, ob dieser Prozess beim Menschen relevant sein könnte, untersuchten die Wissenschaftler Kolongewebe von gesunden Erwachsenen, Personen mit Polypen und Patientinnen und Patienten mit sehr frühem kolorektalem Krebs. Mittels detaillierter fluoreszenzbasierter Färbung identifizierten sie Makrophagen mit M1-ähnlichen, M2-ähnlichen und gemischten M1/M2-Merkmalen. Überraschenderweise wies scheinbar normales Kolongewebe aus Screening-Proben die höchste Anzahl aktivierter Makrophagen auf, darunter viele mit Arginase-1-Expression. In denselben Proben zeigten mehr Epithelzellen Marker für DNA-Schäden und aktive DNA-Reparatur. Während sich das Gewebe vom Normalzustand über Polypen bis zum Frühkarzinom entwickelte, sank die Gesamtzahl aktivierter Makrophagen, aber das Verhältnis verschob sich zugunsten eines höheren Anteils M2-ähnlicher Zellen.

Was das für das Darmkrebsrisiko bedeutet

Insgesamt legen die Befunde nahe, dass „heilende“ Makrophagen im Dickdarm unter ungünstigen Bedingungen zu stillen Treibern der Krebsinitiierung werden können. Indem sie einen normalen Wachstumsweg in benachbarten Zellen verstärken, erhöhen sie indirekt die Mengen an Wasserstoffperoxid, das wiederum DNA ritzt und bricht. Im Verlauf von Jahren können sich diese Schäden und Reparaturen anhäufen und Zellen zur Transformation treiben, selbst wenn der Darm noch gesund erscheint. Die Arbeit stellt Arginase 1 und verwandte metabolische Schritte als potenzielle Ziele zur Verringerung des frühen Darmkrebsrisikos in Aussicht und erinnert gleichzeitig daran, dass nicht alle vermeintlich hilfreichen Zellen harmlos sind.

Zitation: Undi, R.B., Sutton, M.M., Becker, E. et al. Alternatively activated macrophages cause DNA damage through an arginase 1-mediated bystander effect and promote epithelial cell transformation. Oncogenesis 15, 19 (2026). https://doi.org/10.1038/s41389-026-00611-7

Schlüsselwörter: kolorektales Karzinom, Makrophagen, DNA-Schäden, Arginase 1, Polyamin-Stoffwechsel