Macrofagi alternativamente attivati causano danni al DNA attraverso un effetto collaterale mediato dall’arginasi 1 e favoriscono la trasformazione delle cellule epiteliali

Aiutanti nascosti che possono nuocere

La maggior parte di noi pensa alle cellule immunitarie come guardiani che combattono le infezioni e mantengono i tessuti sani. Questo studio rivela una svolta sorprendente: un tipo comune di cellula immunitaria “riparatrice” nel colon può danneggiare silenziosamente il DNA delle cellule vicine e spingerle verso il cancro. Comprendere come avvenga questo meccanismo potrebbe cambiare il modo in cui valutiamo il rischio precoce di cancro del colon e come potremmo un giorno prevenirlo.

Attività immunitaria in un intestino apparentemente sano

Il cancro del colon di solito si sviluppa lentamente, iniziando con piccole escrescenze chiamate polipi prima di trasformarsi in tumori veri e propri. Molto prima che compaiano segni evidenti di infiammazione, il colon può trovarsi in uno stato di attività immunitaria a bassa intensità. In questo stato, le cellule immunitarie sono attive anche se il tessuto appare ancora normale al microscopio. Lavori precedenti avevano mostrato che un tipo di cellula immunitaria, chiamata macrofago M1, può danneggiare il DNA delle cellule vicine e promuovere cambiamenti simili al cancro. La nuova ricerca ha indagato se un altro tipo di macrofago, più “riparativo”, noto come M2, potesse anch’esso avere un ruolo in questa trasformazione precoce.

Quando le cellule riparatrici diventano pericolose

I ricercatori hanno coltivato cellule del colon di topo insieme a diversi tipi di macrofagi, ma separate in modo che non potessero entrare in contatto diretto. Anche senza contatto diretto, le cellule del colon esposte sia a M1 sia a un sottotipo specifico di M2 hanno mostrato chiari segni di rottura dei filamenti di DNA e di attivazione dei sistemi di riparazione. Dopo esposizioni ripetute, queste cellule del colon hanno iniziato a comportarsi come cellule tumorali quando impiantate nei topi, formando tumori a rapida crescita e mal organizzati. Ciò dimostra che alcuni macrofagi M2, ritenuti principalmente lenitivi e anti-infiammatori, possono invece indurre danni genetici a lungo termine e trasformazione.

Una catena chimica dal nutriente alla rottura del DNA

Il gruppo ha quindi ricostruito il percorso attraverso cui questi macrofagi M2 arrecano danno. Si sono concentrati su un enzima chiave chiamato arginasi 1, rilasciato dai M2. L’arginasi 1 converte un nutriente, la L-arginina, in un’altra molecola, la L-ornitina. Le cellule del colon assorbono la L-ornitina e la sfruttano nei loro processi interni che gestiscono le poliammine, piccole molecole importanti per la crescita cellulare. Quando questa via delle poliammine accelera, viene prodotto perossido di idrogeno, una specie reattiva che può danneggiare il DNA. Bloccare l’arginasi 1 nei macrofagi, o inibire passaggi della via delle poliammine, oppure eliminare il perossido di idrogeno all’interno delle cellule del colon riduce nettamente il danno al DNA. L’aggiunta di sola L-ornitina, senza macrofagi, è stata sufficiente ad aumentare i danni al DNA, confermando questa catena di eventi.

Macrofagi nel tessuto del colon umano

Per verificare se questo processo potesse avere rilevanza negli esseri umani, gli scienziati hanno esaminato tessuti del colon prelevati da adulti sani, persone con polipi e pazienti con carcinoma colorettale molto precoce. Utilizzando colorazioni fluorescenti dettagliate, hanno identificato macrofagi con caratteristiche M1-like, M2-like e miste M1/M2. Sorprendentemente, il tessuto del colon dall’aspetto normale dei pazienti sottoposti a screening presentava il maggior numero di macrofagi attivati, inclusi molti che esprimevano arginasi 1. Negli stessi campioni, un maggior numero di cellule epiteliali mostrava marcatori di danno al DNA e di riparazione attiva. Con il passaggio da tessuto normale a polipo e a tumore precoce, il numero totale di macrofagi attivati diminuiva, ma l’equilibrio si spostava verso una maggiore presenza di cellule M2-like.

Cosa significa per il rischio del cancro del colon

Nel complesso, i risultati suggeriscono che i macrofagi “riparativi” nel colon possono, in condizioni errate, diventare promotori silenziosi dell’iniziazione tumorale. Potenziando una via di crescita normale all’interno delle cellule vicine, aumentano indirettamente i livelli di perossido di idrogeno, che a sua volta provoca incisure e rotture del DNA. Nel corso degli anni, questi danni e le riparazioni associate possono accumularsi e contribuire a spingere le cellule verso la trasformazione, anche quando il colon appare ancora sano. Questo lavoro individua l’arginasi 1 e passaggi metabolici correlati come possibili bersagli futuri per ridurre il rischio precoce di cancro del colon, ricordandoci al contempo che non tutte le cellule “utili” sono innocue.

Citazione: Undi, R.B., Sutton, M.M., Becker, E. et al. Alternatively activated macrophages cause DNA damage through an arginase 1-mediated bystander effect and promote epithelial cell transformation. Oncogenesis 15, 19 (2026). https://doi.org/10.1038/s41389-026-00611-7

Parole chiave: cancro colorettale, macrofagi, danno al DNA, arginasi 1, metabolismo delle poliammine