البلعميات النشطة بديلًا تسبب تلفًا في الحمض النووي عبر تأثير جار بوساطة أرغيناز 1 وتعزز تحويل الخلايا الظهارية

مساعدون خفيون قد يسببون الضرر

معظمنا يعتبر خلايا الجهاز المناعي حماة يقاتلون العدوى ويساعدون على الحفاظ على نسيج سليم. تكشف هذه الدراسة انعطافة مفاجئة: نوع شائع من خلايا «الشفاء» المناعية في القولون يمكن أن يتسبب بهدوء في تلف حمض نووي لدى الخلايا المجاورة ويدفعها نحو السرطان. قد يغير فهم كيفية حدوث ذلك نظرتنا إلى خطر سرطان القولون المبكر وكيفية الوقاية منه في المستقبل.

نشاط مناعي في أمعاء تبدو صحية

عادةً يتطور سرطان القولون ببطء، بدءًا من نتوءات صغيرة تُسمى السلائل قبل أن تتحول إلى أورام كاملة. قبل ظهور علامات واضحة للالتهاب بوقت طويل، قد يكون القولون في حالة نشاط مناعي طفيف «مستمر». في هذه الحالة تكون الخلايا المناعية نشطة رغم أن النسيج لا يزال يبدو طبيعيًا تحت المجهر. أظهرت أعمال سابقة أن نوعًا من الخلايا المناعية، يسمى البلعميات M1، يمكن أن يتلف الحمض النووي في الخلايا المجاورة ويعزز تغيُّرات شبيهة بالسرطان. سأل البحث الجديد ما إذا كان نوع آخر أكثر «شفاءً» من البلعميات، يعرف بالـ M2، قد يلعب أيضًا دورًا في هذا التحول المبكر.

عندما تتحول خلايا الشفاء إلى خطرة

قام الباحثون بزراعة خلايا قولون فأرية مع أنواع مختلفة من البلعميات، لكنهم فصلوها بحيث لا يمكنها التلامس. حتى دون اتصال مباشر، أظهرت خلايا القولون المعرضة لكل من البلعميات M1 ونوع فرعي محدد من M2 علامات واضحة لتمزق سلاسل الحمض النووي وتنشيط أنظمة الإصلاح. على مدى تعرض متكرر، بدأت هذه الخلايا القولونية تتصرف مثل الخلايا السرطانية عند زرعها في الفئران، مكونة أورامًا سريعة النمو وغير منظمة. أظهر ذلك أن بعض خلايا M2، التي كانت تُعتقد أساسًا مهدئة ومضادة للالتهاب، يمكن أن تقود بدلًا من ذلك إلى تلف جيني طويل الأمد وتحويل الخلايا.

سلسلة كيميائية من مغذٍ إلى كسر في الحمض النووي

تبِع الفريق بعد ذلك كيفية تسبب هذه الخلايا M2 في الضرر. ركزوا على إنزيم رئيسي يسمى أرغيناز 1، الذي تفرزه خلايا M2. يحول أرغيناز 1 المغذّي L-أرجينين إلى جزيء آخر، L-أورنيثين. تمتص خلايا القولون L-أورنيثين وتدخله في آلياتها الداخلية الخاصة بمعالجة «البوليامينات»، وهي جزيئات صغيرة مهمة لنمو الخلايا. ومع تسارع مسار البوليامينات هذا، يُنتَج بيروكسيد الهيدروجين، مركب تفاعلي يمكنه إصابة الحمض النووي. أدى حظر أرغيناز 1 في البلعميات، أو حجب خطوات في مسار البوليامينات، أو إزالة بيروكسيد الهيدروجين داخل خلايا القولون إلى تقليل حاد في تلف الحمض النووي. كما كان إضافة L-أورنيثين بمفرده، من دون بَلْعمية، كافيًا لزيادة إصابة الحمض النووي، مؤكِّدًا سلسلة الأحداث هذه.

البلعميات في نسيج القولون البشري

للتأكد مما إذا كانت هذه العملية قد تهم البشر الحقيقيين، فحص العلماء نسيج قولون من بالغين أصحاء، وأشخاص لديهم سليلات، ومرضى لديهم سرطان قولون مبكر جدًا. باستخدام تلوين فلوري تفصيلي، تحددوا البلعميات ذات السمات الشبيهة بـ M1 وM2 وذات السمات المختلطة M1/M2. من المدهش أن نسيج القولون الذي بدا طبيعيًا لدى مرضى الفحص احتوى على أكبر أعداد من البلعميات المنشطة، بما في ذلك العديد الذي حمل أرغيناز 1. وفي نفس العينات، أظهرت خلايا الظِهار مزيدًا من علامات تلف الحمض النووي ونشاط إصلاحه. ومع تقدم النسيج من طبيعي إلى سليلة ثم إلى سرطان مبكر، انخفض العدد الإجمالي للبلعميات المنشطة، لكن التوازن انزاح صوب المزيد من الخلايا الشبيهة بـ M2.

ماذا يعني هذا بالنسبة لخطر سرطان القولون

مجمل النتائج يشير إلى أن البلعميات «الشفائية» في القولون يمكن أن تصبح، تحت ظروف خاطئة، محركات صامتة لبدء السرطان. عبر تعزيز مسار نمو طبيعي داخل الخلايا المجاورة، ترفع هذه الخلايا بشكل غير مباشر مستويات بيروكسيد الهيدروجين، والذي بدوره يقطع ويكسر الحمض النووي. وعلى مدى سنوات، يمكن لمثل هذه الإصابات وعمليات الإصلاح المتكررة أن تتراكم وتدفع الخلايا نحو التحول، حتى عندما يبدو القولون صحيًا. تشير هذه الدراسة إلى أرغيناز 1 وخطوات استقلابية ذات صلة كأهداف محتملة مستقبلية للحد من خطر الإصابة المبكرة بسرطان القولون، وتذكرنا في الوقت نفسه بأن ليس كل الخلايا المفيدة بلا أذى.

الاستشهاد: Undi, R.B., Sutton, M.M., Becker, E. et al. Alternatively activated macrophages cause DNA damage through an arginase 1-mediated bystander effect and promote epithelial cell transformation. Oncogenesis 15, 19 (2026). https://doi.org/10.1038/s41389-026-00611-7

الكلمات المفتاحية: سرطان القولون والمستقيم, البلعميات (الخلايا البلعمية), تلف الحمض النووي, أرغيناز 1, استقلاب البوليامينات