Les macrophages alternativement activés causent des dommages à l’ADN par un effet de voisinage médié par l’arginase 1 et favorisent la transformation des cellules épithéliales

Aides cachés qui peuvent nuire

La plupart d’entre nous considèrent les cellules immunitaires comme des gardiens qui combattent les infections et contribuent à la santé des tissus. Cette étude révèle un retournement surprenant : un type courant de cellule immunitaire « réparatrice » dans le côlon peut, discrètement, endommager l’ADN des cellules voisines et les pousser vers le cancer. Comprendre ce mécanisme pourrait modifier notre appréciation du risque précoce de cancer du côlon et ouvrir des pistes de prévention.

Activité immunitaire dans un intestin apparemment sain

Le cancer du côlon se développe généralement lentement, débutant par de petites excroissances appelées polypes avant d’évoluer en tumeurs manifestes. Bien avant l’apparition de signes évidents d’inflammation, le côlon peut être dans un état d’activité immunitaire de faible intensité. Dans cet état, les cellules immunitaires sont actives même si le tissu paraît encore normal au microscope. Des travaux antérieurs avaient montré qu’un type de macrophage, dit M1, peut endommager l’ADN des cellules voisines et favoriser des changements proches du cancer. La nouvelle recherche s’est demandée si un autre type de macrophage, plus « réparateur », connu sous le nom de M2, pourrait également contribuer à cette transformation précoce.

Quand les cellules réparatrices deviennent dangereuses

Les chercheurs ont cultivé des cellules du côlon de souris en présence de différents types de macrophages, tout en les séparant physiquement pour qu’elles ne se touchent pas. Même sans contact direct, les cellules du côlon exposées aux macrophages M1 et à un sous-type spécifique de M2 montraient des signes clairs de bris de brins d’ADN et d’activation des systèmes de réparation. Après des expositions réitérées, ces cellules coliques se comportaient comme des cellules cancéreuses une fois implantées chez la souris, formant des tumeurs à croissance rapide et mal organisées. Cela montre que certains macrophages M2, considérés comme apaisants et anti-inflammatoires, peuvent en réalité provoquer des dommages génétiques et une transformation à long terme.

Une chaîne chimique du nutriment à la cassure d’ADN

L’équipe a ensuite identifié le mécanisme par lequel ces macrophages M2 causent des dégâts. Ils se sont concentrés sur une enzyme clé, l’arginase 1, sécrétée par les M2. L’arginase 1 convertit un nutriment, la L-arginine, en une autre molécule, la L-ornithine. Les cellules du côlon absorbent la L-ornithine et l’intègrent dans leurs propres voies de métabolisme des polyamines, de petites molécules importantes pour la croissance cellulaire. L’accélération de cette voie des polyamines produit du peroxyde d’hydrogène, une molécule réactive susceptible d’endommager l’ADN. Bloquer l’arginase 1 dans les macrophages, ou inhiber des étapes de la voie des polyamines, ou encore neutraliser le peroxyde d’hydrogène à l’intérieur des cellules du côlon réduisait fortement les dommages à l’ADN. L’ajout de L-ornithine seul, en l’absence de macrophages, suffisait à augmenter les lésions de l’ADN, confirmant cette chaîne d’événements.

Macrophages dans le tissu colique humain

Pour savoir si ce processus pouvait être pertinent chez l’humain, les scientifiques ont examiné des tissus coliques provenant d’adultes en bonne santé, de personnes porteuses de polypes et de patients atteints d’un cancer colorectal très précoce. À l’aide d’un marquage fluorescent détaillé, ils ont identifié des macrophages présentant des caractéristiques de type M1, M2 et mixtes M1/M2. De manière surprenante, les tissus coliques d’apparence normale provenant des patients de dépistage contenaient le plus grand nombre de macrophages activés, dont beaucoup exprimaient l’arginase 1. Dans ces mêmes échantillons, un plus grand nombre de cellules épithéliales présentaient des marqueurs de dommages à l’ADN et d’activation de la réparation de l’ADN. À mesure que le tissu évoluait du normal au polype puis au cancer précoce, le nombre total de macrophages activés diminuait, mais l’équilibre basculait en faveur d’un profil plus proche de M2.

Ce que cela signifie pour le risque de cancer du côlon

Globalement, ces résultats suggèrent que des macrophages « réparateurs » du côlon peuvent, dans de mauvaises conditions, devenir des moteurs silencieux de l’initiation du cancer. En stimulant une voie de croissance normale au sein des cellules voisines, ils augmentent indirectement les niveaux de peroxyde d’hydrogène, qui entaille et casse ensuite l’ADN. Au fil des années, ces lésions et réparations répétées peuvent s’accumuler et favoriser la transformation cellulaire, même lorsque le côlon paraît sain. Ce travail met en avant l’arginase 1 et des étapes métaboliques associées comme de possibles cibles futures pour réduire le risque précoce de cancer colique, tout en rappelant que toutes les cellules « utiles » ne sont pas forcément inoffensives.

Citation: Undi, R.B., Sutton, M.M., Becker, E. et al. Alternatively activated macrophages cause DNA damage through an arginase 1-mediated bystander effect and promote epithelial cell transformation. Oncogenesis 15, 19 (2026). https://doi.org/10.1038/s41389-026-00611-7

Mots-clés: cancer colorectal, macrophages, dommages à l’ADN, arginase 1, métabolisme des polyamines