Macrófagos alternativamente activados causan daño en el ADN mediante un efecto de daño colateral mediado por arginasa 1 y promueven la transformación de células epiteliales

Ayudantes ocultos que pueden hacer daño

La mayoría pensamos en las células inmunitarias como guardianes que combaten infecciones y ayudan a mantener los tejidos sanos. Este estudio revela un giro sorprendente: un tipo común de célula inmunitaria “reparadora” en el colon puede, de forma silenciosa, dañar el ADN de las células cercanas y empujarlas hacia el cáncer. Entender cómo ocurre esto podría cambiar la forma en que vemos el riesgo temprano de cáncer de colon y cómo podríamos prevenirlo en el futuro.

Actividad inmune en un intestino aparentemente sano

El cáncer de colon suele desarrollarse de forma lenta, empezando con pequeños crecimientos llamados pólipos antes de convertirse en tumores completos. Mucho antes de que aparezcan signos claros de inflamación, el colon puede hallarse en un estado de actividad inmune de bajo nivel. En ese estado, las células inmunitarias están activas aunque el tejido todavía parezca normal al microscopio. Trabajos previos mostraron que un tipo de célula inmunitaria, los macrófagos M1, puede dañar el ADN de células vecinas y promover cambios parecidos al cáncer. La nueva investigación se preguntó si otro tipo de macrófago, más “reparador” y conocido como M2, también podría tener un papel en esta transformación temprana.

Cuando las células reparadoras se vuelven peligrosas

Los investigadores cultivaron células de colon de ratón junto con distintos tipos de macrófagos, pero separados para que no hubiera contacto directo. Incluso sin contacto físico, las células de colon expuestas tanto a M1 como a un subtipo específico de M2 mostraron signos claros de roturas en la cadena de ADN y de activación de sistemas de reparación. Tras exposiciones repetidas, estas células de colon comenzaron a comportarse como células cancerosas cuando se implantaron en ratones, formando tumores de crecimiento rápido y organización deficiente. Esto demostró que ciertos macrófagos M2, considerados principalmente como antiinflamatorios y relajantes, pueden en cambio impulsar daño genético a largo plazo y transformación.

Una cadena química desde el nutriente hasta la rotura del ADN

El equipo rastreó cómo estas células M2 causan daño. Se centraron en una enzima clave llamada arginasa 1, que liberan los macrófagos M2. La arginasa 1 convierte un nutriente, la L-arginina, en otra molécula, la L-ornitina. Las células del colon captan L-ornitina y la incorporan a su propia maquinaria interna de manejo de poliaminas, pequeñas moléculas importantes para el crecimiento celular. A medida que esta vía de las poliaminas se acelera, produce peróxido de hidrógeno, un químico reactivo que puede dañar el ADN. Bloquear la arginasa 1 en los macrófagos, inhibir pasos en la vía de las poliaminas o eliminar el peróxido de hidrógeno dentro de las células del colon redujo drásticamente el daño en el ADN. Añadir solo L-ornitina, sin macrófagos, fue suficiente para aumentar la lesión del ADN, confirmando esta cadena de eventos.

Macrófagos en tejido humano de colon

Para evaluar si este proceso podría ser relevante en personas, los científicos examinaron tejido de colon de adultos sanos, personas con pólipos y pacientes con cáncer colorrectal muy temprano. Mediante tinciones fluorescentes detalladas, identificaron macrófagos con características tipo M1, tipo M2 y mixtas M1/M2. Sorprendentemente, el tejido de colon con apariencia normal de pacientes de cribado mostró el mayor número de macrófagos activados, incluidos muchos que portaban arginasa 1. En esas mismas muestras, más células epiteliales mostraron marcadores de daño en el ADN y de reparación activa. A medida que el tejido progresaba de normal a pólipo y a cáncer temprano, el número total de macrófagos activados disminuyó, pero el equilibrio se desplazó hacia más células de tipo M2.

Qué significa esto para el riesgo de cáncer de colon

En conjunto, los hallazgos sugieren que los macrófagos “reparadores” en el colon pueden, en las condiciones equivocadas, convertirse en impulsores silenciosos del inicio del cáncer. Al potenciar una vía de crecimiento normal dentro de las células vecinas, elevan indirectamente los niveles de peróxido de hidrógeno, que a su vez provoca muescas y roturas en el ADN. Con el paso de los años, estas lesiones y reparaciones pueden acumularse y favorecer la transformación celular, incluso cuando el colon todavía parece sano. Este trabajo señala a la arginasa 1 y a pasos metabólicos relacionados como posibles dianas futuras para reducir el riesgo temprano de cáncer de colon, a la vez que nos recuerda que no todas las células aparentemente beneficiosas son inofensivas.

Cita: Undi, R.B., Sutton, M.M., Becker, E. et al. Alternatively activated macrophages cause DNA damage through an arginase 1-mediated bystander effect and promote epithelial cell transformation. Oncogenesis 15, 19 (2026). https://doi.org/10.1038/s41389-026-00611-7

Palabras clave: cáncer colorrectal, macrófagos, daño en el ADN, arginasa 1, metabolismo de poliaminas