Macrófagos ativados de forma alternativa causam dano ao DNA por um efeito de espectador mediado pela arginase 1 e promovem a transformação de células epiteliais

Ajudantes ocultos que podem prejudicar

A maioria de nós pensa nas células imunes como guardiãs que combatem infecções e ajudam a manter os tecidos saudáveis. Este estudo revela uma reviravolta surpreendente: um tipo comum de célula imune “curativa” no cólon pode, discretamente, danificar o DNA de células vizinhas e empurrá-las na direção do câncer. Entender como isso ocorre pode mudar a forma como avaliamos o risco precoce de câncer de cólon e como poderíamos um dia preveni-lo.

Atividade imune em um intestino aparentemente saudável

O câncer de cólon geralmente se desenvolve de forma lenta, começando com pequenos crescimentos chamados pólipos antes de se tornar tumores propriamente ditos. Muito antes de sinais claros de inflamação aparecerem, o cólon pode estar em um estado de atividade imune de baixo nível, um “fervilhar” silencioso. Nesse estado, células imunes estão ativas mesmo que o tecido ainda pareça normal ao microscópio. Trabalhos anteriores mostraram que um tipo de célula imune, chamada macrófago M1, pode danificar o DNA de células vizinhas e promover mudanças semelhantes ao câncer. A nova pesquisa perguntou se outro tipo, mais “curativo”, conhecido como M2, também poderia ter papel nessa transformação inicial.

Quando células curativas se tornam perigosas

Os pesquisadores cultivaram células do cólon de camundongos junto com diferentes tipos de macrófagos, mas separados por um elemento que impedia contato direto. Mesmo sem contato físico, células do cólon expostas tanto a M1 quanto a um subtipo específico de M2 mostraram sinais claros de fragmentação do DNA e ativação de sistemas de reparo. Após exposições repetidas, essas células do cólon passaram a se comportar como células cancerosas quando transplantadas em camundongos, formando tumores de crescimento rápido e organização precária. Isso demonstrou que certos macrófagos M2, antes considerados majoritariamente anti-inflamatórios, podem, em vez disso, promover dano genético e transformação a longo prazo.

Uma cadeia química do nutriente à ruptura do DNA

A equipe, então, rastreou como esses macrófagos M2 causam dano. Eles se concentraram em uma enzima chave chamada arginase 1, liberada pelos M2. A arginase 1 converte um nutriente, L-arginina, em outra molécula, L-ornitina. As células do cólon captam L-ornitina e a direcionam para sua própria maquinaria interna de metabolismo de poliaminas — pequenas moléculas importantes para o crescimento celular. Quando essa via de poliaminas acelera, ela gera peróxido de hidrogênio, um reagente que pode lesar o DNA. Bloquear a arginase 1 nos macrófagos, interromper etapas da via das poliaminas ou neutralizar o peróxido de hidrogênio dentro das células do cólon reduziu fortemente o dano ao DNA. Adicionar apenas L-ornitina, sem macrófagos, foi suficiente para aumentar a lesão no DNA, confirmando essa sequência de eventos.

Macrófagos em tecido humano do cólon

Para verificar se esse processo poderia ser relevante em pessoas, os cientistas examinaram tecido do cólon de adultos saudáveis, de indivíduos com pólipos e de pacientes com câncer colorretal em estágio muito inicial. Usando colorações fluorescentes detalhadas, identificaram macrófagos com características semelhantes a M1, M2 e perfis mistos M1/M2. Surpreendentemente, o tecido com aparência normal de pacientes do rastreamento tinha o maior número de macrófagos ativados, incluindo muitos que expressavam arginase 1. Naquelas mesmas amostras, mais células epiteliais apresentavam marcadores de dano ao DNA e reparo ativo. À medida que o tecido progredia de normal para pólipo e para câncer inicial, o número total de macrófagos ativados diminuiu, mas a proporção inclinou-se para mais células com fenótipo M2.

O que isso significa para o risco de câncer de cólon

Em conjunto, os achados sugerem que macrófagos “curativos” no cólon podem, em condições inadequadas, tornar-se condutores silenciosos da iniciação do câncer. Ao impulsionar uma via de crescimento normal nas células vizinhas, eles aumentam indiretamente os níveis de peróxido de hidrogênio, que por sua vez causa rupturas e incisões no DNA. Ao longo de anos, essas lesões e reparos podem se acumular e ajudar a empurrar células rumo à transformação, mesmo quando o cólon ainda parece saudável. Este trabalho aponta a arginase 1 e etapas metabólicas relacionadas como possíveis alvos futuros para reduzir o risco precoce de câncer de cólon, lembrando também que nem todas as células “úteis” são inofensivas.

Citação: Undi, R.B., Sutton, M.M., Becker, E. et al. Alternatively activated macrophages cause DNA damage through an arginase 1-mediated bystander effect and promote epithelial cell transformation. Oncogenesis 15, 19 (2026). https://doi.org/10.1038/s41389-026-00611-7

Palavras-chave: câncer colorretal, macrófagos, dano ao DNA, arginase 1, metabolismo de poliaminas