肥胖和衰老对同卵双胞胎体质指数不一致者皮下脂肪组织中 NAD+/沉默信息调节因子代谢、转录和 DNA 甲基化的影响

随着体重增加和年龄增长，脂肪细胞为何重要

肥胖和衰老常被认为会增加糖尿病和心脏病的风险，但问题的起点往往深藏于我们的脂肪组织。本研究考察了帮助脂肪细胞管理能量与应激的“控制系统”，集中于依赖于一种称为 NAD+ 的化合物的小分子与酶。通过研究体重不同的同卵双胞胎，并比较年轻与年长成人，研究者提出了一个简单但关键的问题：额外的体重和增长的年龄是否以相同方式损害脂肪组织？这些变化又如何帮助解释常见的代谢性疾病？

独特的双胞胎体内观察

为了解基因、生活方式和时间的影响，研究团队招募了 49 对在体质指数（BMI）上明显不同的同卵双胞胎，以及一组 20–30 岁的年轻成人和一组 50 多至 60 多岁的年长成人。由于同卵双胞胎共享相同的 DNA，瘦者与较重者之间的差异主要反映环境和行为而非遗传因素。科学家从腹部采集了小块皮下脂肪样本，测量体脂分布、血糖控制、血脂和炎症标志物，然后检查与 NAD+ 及其伙伴——沉默信息调节因子（sirtuin）酶相关通路中哪些基因被打开或关闭。他们还测量了称为甲基化的 DNA 化学标记，这些标记可影响基因是否活跃。

变暗的能量“开关”

核心发现是，肥胖和衰老都会使脂肪组织中 NAD+/sirtuin 系统的某些部分活性降低。一个关键酶 SIRT5，在帮助线粒体（细胞的能量工厂）高效处理燃料方面起作用，在较重的双胞胎和年长个体中均表现为下调。若干参与通过机体主要回收途径重建 NAD+ 的基因也显示出活性降低，提示在这些状态下脂肪细胞可能难以维持健康的 NAD+ 水平。与此同时，作为最大的 NAD+ 消耗者之一的 DNA 修复酶 PARP1 在年长个体中更为活跃，这暗示衰老的脂肪组织在应对积累的应激与损伤时可能更快耗尽 NAD+。

肥胖与衰老：相同故事，不同篇章

尽管存在这些共同变化，肥胖和衰老在脂肪组织中留下了不同的指纹。在肥胖中，支持线粒体能量产生和脂肪燃烧的基因普遍下调。驱动糖酵解——即快速分解糖分——的其他基因则上调，同时细胞应激和自我毁灭相关的标记更为活跃。这一模式指向能量过载、难以清洁燃烧并更易发生炎症与损伤的脂肪细胞。相较之下，衰老并未显示出相同程度的线粒体基因广泛关闭；其特征更多体现在 PARP 酶的广泛变化以及 CD38（另一种降解 NAD+ 的蛋白）活性增高，提示一种缓慢消耗 NAD+ 池的趋势，而非肥胖中观察到的急性代谢过载。

表观遗传标记与日常健康的联系

研究者还发现，对于许多受影响的基因，其表达水平与邻近区域的 DNA 甲基化标记呈一致变化，尤其是与线粒体能量产生和糖代谢相关的基因。这支持了长期生活方式与衰老会在脂肪组织上留下表观遗传印记并改变其行为的观点。重要的是，那些脂肪组织中沉默信息调节因子（如 SIRT1 和 SIRT3）及线粒体基因表达较高的人，通常具有更少的总体和腹部脂肪、更少的肝脏脂肪、更好的胰岛素敏感性、更健康的胆固醇水平以及更多的体育活动。相反，PARP1 表达较高与更多肝脏脂肪及更明显的胰岛素抵抗迹象相关联。

这对健康与寿命意味着什么

对非专业读者来说，结论是：额外的体重和增长的年龄似乎都将脂肪细胞从灵活、善于燃烧能量的状态推向一种被应激、发炎且较差地管理燃料的状态——这在很大程度上通过 NAD+ 依赖通路的变化实现。肥胖似乎特别强烈地冲击细胞的“引擎”，而衰老则更多地重排 DNA 修复与 NAD+ 的消耗。由于这些相同模式与腹部脂肪、血糖和胆固醇等现实世界指标密切相关，它们或能解释为何肥胖和衰老常常导致相同的慢性疾病。该研究提示，通过生活方式或未来疗法维持或恢复脂肪组织中健康的 NAD+/sirtuin 活性，可能是支持全生命周期代谢健康的有力策略。

引用: Lapatto, H.A.K., van der Kolk, B.W., Muniandy, M. et al. The effect of obesity and aging on NAD⁺/Sirtuin metabolism transcription and DNA methylation in subcutaneous adipose tissue of monozygotic twin pairs discordant for BMI. Int J Obes 50, 797–805 (2026). https://doi.org/10.1038/s41366-025-02007-w

关键词: 肥胖, 衰老, 脂肪组织, NAD+ 代谢, 沉默信息调节因子