Die Wirkung von Adipositas und Altern auf NAD+/Sirtuin-Stoffwechsel, Transkription und DNA-Methylierung im subkutanen Fettgewebe von eineiigen Zwillingspaaren mit unterschiedlichem BMI

Warum Fettzellen wichtig sind, wenn wir zunehmen und älter werden

Adipositas und Alter werden häufig dafür verantwortlich gemacht, das Risiko für Diabetes und Herzkrankheiten zu erhöhen, doch die Geschichte beginnt tief in unserem Fettgewebe. Diese Studie untersuchte das „Steuerungssystem“, das Fettzellen hilft, Energie und Stress zu managen, mit Fokus auf kleine Moleküle und Enzyme, die von einer Verbindung namens NAD+ abhängen. Anhand eineiiger Zwillinge mit unterschiedlichem Körpergewicht und dem Vergleich jüngerer und älterer Erwachsener stellten die Forschenden eine einfache, aber wichtige Frage: Schädigen zusätzliche Pfunde und fortschreitendes Alter das Fettgewebe auf dieselbe Weise, und wie kann das helfen, häufige Stoffwechselerkrankungen zu erklären?

Ein einzigartiger Blick in Zwillingskörper

Um die Effekte von Genen, Lebensstil und Zeit zu entwirren, rekrutierte das Team 49 Paare eineiiger Zwillinge mit klar unterschiedlichen Körpermassenindizes (BMI) sowie Gruppen jüngerer Erwachsener in ihren 20ern–30ern und älterer Erwachsener in ihren späten 50ern–60ern. Da eineiige Zwillinge dieselbe DNA teilen, spiegeln Unterschiede zwischen dem schlankeren und dem schwereren Zwilling vor allem Umwelt- und Verhaltensfaktoren wider, nicht die Genetik. Die Wissenschaftler entnahmen kleine Proben subkutanen Bauchfetts, bestimmten die Fettverteilung, die Blutzuckerregulation, Blutfette und Entzündungsmarker und untersuchten dann, welche Gene in Pfaden rund um NAD+ und dessen Partner, die Sirtuin-Enzyme, an- oder ausgeschaltet sind. Außerdem maßen sie chemische Marker auf der DNA, sogenannte Methylierungen, die beeinflussen können, ob Gene aktiv sind.

Die Energie‑„Schalter“, die leiser werden

Die zentrale Beobachtung war, dass sowohl Adipositas als auch Altern die Aktivität in Teilen des NAD+/Sirtuin-Systems im Fettgewebe abschwächten. Ein wichtiges Enzym namens SIRT5, das den Mitochondrien—den Kraftwerken der Zelle—hilft, Treibstoffe effizient zu verarbeiten, war bei schwereren Zwillingen und bei älteren Personen gleichermaßen herunterreguliert. Mehrere Gene, die NAD+ über die wichtigsten Recyclingwege wiederaufbauen, zeigten ebenfalls geringere Aktivität, was darauf hindeutet, dass Fettzellen in diesen Zuständen Schwierigkeiten haben könnten, gesunde NAD+-Spiegel aufrechtzuerhalten. Gleichzeitig war einer der größten NAD+-Verbraucher, das DNA-Reparaturenzym PARP1, bei älteren Erwachsenen aktiver, was andeutet, dass das alternde Fettgewebe NAD+ schneller verbrauchen könnte, während es angesammelten Stress und Schäden bewältigt.

Adipositas und Altern: dieselbe Geschichte, andere Kapitel

Trotz dieser gemeinsamen Veränderungen hinterließen Adipositas und Altern unterschiedliche Fingerabdrücke im Fettgewebe. Bei Adipositas waren die Gene, die die mitochondriale Energieproduktion und Fettverbrennung unterstützen, großflächig herunterreguliert. Andere Gene, die die Glykolyse—den schnellen Abbau von Zucker—vorantreiben, waren hochreguliert, und Marker für zellulären Stress und Selbstzerstörung wurden aktiver. Dieses Muster deutet auf Fettzellen hin, die mit Energie überladen, weniger fähig sind, sie sauber zu verbrennen, und anfälliger für Entzündungen und Schäden sind. Das Altern hingegen zeigte nicht dieselbe großflächige Abschaltung mitochondrialer Gene. Stattdessen war es durch weitreichende Veränderungen bei PARP-Enzymen und durch höhere Aktivität von CD38, einem weiteren NAD+-abbauenden Protein, gekennzeichnet, was eher auf einen langsamen Schwund des NAD+-Pools als auf die akute metabolische Überlastung bei Adipositas hindeutet.

Epigenetische Markierungen und Verbindungen zur Alltagsgesundheit

Die Forschenden stellten außerdem fest, dass bei vielen der betroffenen Gene die Expressionsniveaus mit DNA-Methylierungsmarkern in nahegelegenen Regionen korrelierten, insbesondere bei Genen, die mit mitochondrialer Energieproduktion und Zuckerstoffwechsel verbunden sind. Dies stützt die Idee, dass langfristiger Lebensstil und Altern epigenetische Spuren im Fettgewebe hinterlassen können, die dessen Verhalten verändern. Wichtig ist, dass Personen, deren Fettgewebe eine höhere Expression von Sirtuinen wie SIRT1 und SIRT3 und von mitochondrialen Genen zeigte, tendenziell weniger Gesamtkörper- und Bauchfett, weniger Fett in der Leber, bessere Insulinsensitivität, gesündere Cholesterinwerte und mehr körperliche Aktivität aufwiesen. Dagegen ging eine höhere PARP1-Expression mit mehr Leberfett und stärkeren Anzeichen von Insulinresistenz einher.

Was das für Gesundheit und Langlebigkeit bedeutet

Für eine nichtfachliche Leserschaft lautet die Quintessenz, dass sowohl zusätzliches Gewicht als auch fortschreitendes Alter Fettzellen offenbar von einem flexiblen, energieverbrennenden Zustand hin zu einem Zustand schieben, der gestresst, entzündet und weniger fähig ist, Treibstoff zu managen—zum großen Teil durch Veränderungen in NAD+-abhängigen Pfaden. Adipositas scheint die „Motoren“ der Zelle besonders hart zu treffen, während das Altern Reparaturmechanismen der DNA und den NAD+-Verbrauch umverteilt. Da diese Muster eng mit realen Messgrößen wie Bauchfett, Blutzucker und Cholesterin korrelieren, können sie erklären, warum Adipositas und Altern so häufig zu denselben chronischen Erkrankungen führen. Die Studie legt nahe, dass Strategien, die eine gesunde NAD+/Sirtuin-Aktivität im Fettgewebe bewahren oder wiederherstellen—durch Lebensstilmaßnahmen oder zukünftige Therapien—ein wirkungsvoller Weg sein könnten, die Stoffwechselgesundheit über die Lebensspanne zu unterstützen.

Zitation: Lapatto, H.A.K., van der Kolk, B.W., Muniandy, M. et al. The effect of obesity and aging on NAD⁺/Sirtuin metabolism transcription and DNA methylation in subcutaneous adipose tissue of monozygotic twin pairs discordant for BMI. Int J Obes 50, 797–805 (2026). https://doi.org/10.1038/s41366-025-02007-w

Schlüsselwörter: Adipositas, Altern, Fettgewebe, NAD+-Stoffwechsel, Sirtuine