Effet de l’obésité et du vieillissement sur la transcription du métabolisme NAD+/sirtuines et la méthylation de l’ADN dans le tissu adipeux sous-cutané de paires de jumeaux monozygotes discordants pour l’IMC

Pourquoi les cellules graisseuses comptent quand nous prenons du poids et vieillissons

L’obésité et le vieillissement sont souvent incriminés dans l’augmentation du risque de diabète et de maladies cardiovasculaires, mais l’histoire commence au cœur de notre tissu adipeux. Cette étude a examiné le « système de contrôle » qui aide les cellules graisseuses à gérer l’énergie et le stress, en se concentrant sur de petites molécules et des enzymes dépendantes d’un composé appelé NAD+. En étudiant des jumeaux identiques de poids différent et en comparant des adultes jeunes et âgés, les chercheurs ont posé une question simple mais importante : les kilos en trop et l’avancée en âge endommagent-ils le tissu adipeux de la même manière, et comment cela pourrait-il contribuer aux maladies métaboliques courantes ?

Un regard unique à l’intérieur des corps de jumeaux

Pour démêler les effets des gènes, du mode de vie et du temps, l’équipe a recruté 49 paires de jumeaux monozygotes présentant une différence nette d’indice de masse corporelle (IMC), ainsi que des groupes d’adultes jeunes dans la vingtaine–trentaine et d’adultes plus âgés dans la fin de la cinquantaine–soixantaine. Parce que les jumeaux identiques partagent le même ADN, les différences entre le jumeau le plus mince et le plus lourd reflètent principalement l’environnement et les comportements, et non la génétique. Les scientifiques ont prélevé de petits échantillons de tissu adipeux sous-cutané abdominal, mesuré la répartition de la masse grasse, le contrôle glycémique, les lipides sanguins et les marqueurs d’inflammation, puis examiné quels gènes étaient activés ou désactivés dans les voies liées au NAD+ et à ses partenaires, les sirtuines. Ils ont aussi mesuré des marques chimiques sur l’ADN appelées méthylations, qui peuvent influencer l’activité des gènes.

Les « interrupteurs » énergétiques qui s’éteignent

La découverte centrale est que l’obésité et le vieillissement réduisaient tous deux l’activité de parties du système NAD+/sirtuines dans le tissu adipeux. Une enzyme clé, SIRT5, qui aide les mitochondries — les centrales énergétiques de la cellule — à gérer les carburants efficacement, était diminuée chez les jumeaux plus lourds et chez les individus plus âgés. Plusieurs gènes impliqués dans le reconstitution du NAD+ via les voies de recyclage principales étaient aussi moins actifs, suggérant que les cellules adipeuses dans ces états peuvent avoir du mal à maintenir des niveaux sains de NAD+. Parallèlement, l’un des plus grands consommateurs de NAD+, l’enzyme de réparation de l’ADN PARP1, était plus active chez les personnes âgées, ce qui laisse entendre que le tissu adipeux vieillissant pourrait épuiser le NAD+ plus rapidement en tentant de faire face au stress et aux dommages accumulés.

Obésité et vieillissement : même histoire, chapitres différents

Malgré ces changements communs, l’obésité et le vieillissement laissaient des empreintes distinctes dans le tissu adipeux. Dans l’obésité, les gènes qui soutiennent la production d’énergie mitochondriale et la combustion des graisses étaient largement réprimés. D’autres gènes favorisant la glycolyse — la dégradation rapide du sucre — étaient augmentés, et les marqueurs de stress cellulaire et d’autodestruction devenaient plus actifs. Ce schéma indique des cellules graisseuses surchargées en énergie, moins capables de la brûler proprement et plus sujettes à l’inflammation et aux lésions. Le vieillissement, en revanche, ne montrait pas la même coupure généralisée des gènes mitochondriaux. Il se caractérisait plutôt par des changements étendus dans les enzymes PARP et par une activité plus élevée de CD38, une autre protéine dégradant le NAD+, suggérant une diminution progressive du pool de NAD+ plutôt que la surcharge métabolique aiguë observée en cas d’obésité.

Marques épigénétiques et liens avec la santé quotidienne

Les chercheurs ont également constaté que, pour de nombreux gènes affectés, les niveaux d’expression suivaient des marques de méthylation de l’ADN dans les régions voisines, en particulier pour les gènes liés à la production d’énergie mitochondriale et au métabolisme des sucres. Cela renforce l’idée que le mode de vie à long terme et le vieillissement laissent des empreintes épigénétiques sur le tissu adipeux qui peuvent modifier son comportement. De manière importante, les personnes dont le tissu adipeux présentait une expression plus élevée de sirtuines telles que SIRT1 et SIRT3, et de gènes mitochondriaux, avaient tendance à avoir moins de graisse totale et abdominale, moins de graisse hépatique, une meilleure sensibilité à l’insuline, des taux de cholestérol plus sains et une activité physique plus importante. À l’inverse, une expression plus élevée de PARP1 s’accompagnait d’une plus grande accumulation de graisse hépatique et de signes renforcés de résistance à l’insuline.

Ce que cela signifie pour la santé et la longévité

Pour le lecteur non spécialiste, la conclusion est que l’excès de poids et l’avancée en âge semblent tous deux pousser les cellules graisseuses hors d’un état flexible et énergivore vers un état stressé, inflammatoire et moins apte à gérer le carburant — principalement via des changements dans les voies dépendantes du NAD+. L’obésité semble frapper particulièrement les « moteurs » cellulaires, tandis que le vieillissement paraît réorienter la réparation de l’ADN et la consommation de NAD+. Parce que ces mêmes schémas sont étroitement associés à des mesures concrètes comme la graisse abdominale, la glycémie et le cholestérol, ils peuvent aider à expliquer pourquoi l’obésité et le vieillissement conduisent si souvent aux mêmes maladies chroniques. L’étude suggère que des stratégies visant à préserver ou restaurer une activité saine du système NAD+/sirtuines dans le tissu adipeux — par le mode de vie ou de futures thérapies — pourraient être un moyen puissant de soutenir la santé métabolique tout au long de la vie.

Citation: Lapatto, H.A.K., van der Kolk, B.W., Muniandy, M. et al. The effect of obesity and aging on NAD⁺/Sirtuin metabolism transcription and DNA methylation in subcutaneous adipose tissue of monozygotic twin pairs discordant for BMI. Int J Obes 50, 797–805 (2026). https://doi.org/10.1038/s41366-025-02007-w

Mots-clés: obésité, vieillissement, tissu adipeux, métabolisme du NAD+, sirtuines