BMIが不一致の一卵性双生児ペアの皮下脂肪組織における肥満と加齢がNAD+/サーチュイン代謝、転写およびDNAメチル化に及ぼす影響

体重増加や加齢で脂肪細胞が重要になる理由

肥満や加齢は糖尿病や心疾患のリスク上昇の原因としてよく取りざたされますが、その物語は私たちの脂肪組織の奥深くから始まります。本研究は、脂肪細胞がエネルギーやストレスを管理するための「制御システム」に着目し、NAD+という化合物に依存する小分子や酵素を中心に調べました。一卵性双生児で体重が異なるペアや、若年・高齢の成人群を比較することで、研究者らは単純だが重要な疑問を投げかけました：余分な体重と進行する年齢は脂肪組織を同じ方法で損なうのか、そしてそれは一般的な代謝疾患の説明にどう結びつくのか？

双子の身体の中を独自に覗く

遺伝、生活様式、時間の影響を分離するために、研究チームはBMIが明確に異なる49組の一卵性双生児ペアと、20〜30代の若年成人群および50〜60代の高齢成人群を募集しました。一卵性双生児は同一のDNAを共有するため、痩せた側と太った側の差は主に環境や行動を反映し、遺伝の影響は小さいと考えられます。研究者らは腹部の皮下脂肪の小さなサンプルを採取し、体脂肪分布、血糖コントロール、血中脂質、炎症マーカーを測定した上で、NAD+とそのパートナーであるサーチュイン酵素に関連する経路でどの遺伝子がオン／オフになっているかを調べました。また、遺伝子の活性に影響を与える可能性のあるDNAの化学的タグ、メチル化も測定しました。

静かになるエネルギーの「スイッチ」

中心的な発見は、肥満と加齢の両方が脂肪組織におけるNAD+/サーチュイン系の活動を抑えることでした。ミトコンドリア（細胞の発電所）が燃料を効率よく扱うのを助ける重要な酵素SIRT5は、より体重の多い双子と高齢の個体の双方で発現が低下していました。また、体内の主要な再生経路を介してNAD+を再構築する複数の遺伝子も低活性であり、これらの状態にある脂肪細胞は健康なNAD+レベルを維持するのが難しいことを示唆しています。一方で、最大級のNAD+消費因子の一つであるDNA修復酵素PARP1は高齢者でより活性化しており、加齢した脂肪組織は蓄積したストレスや損傷に対処する過程でNAD+をより速く消費している可能性を示唆します。

肥満と加齢：同じ物語、異なる章

これらの共通する変化にもかかわらず、肥満と加齢は脂肪組織に異なる足跡を残しました。肥満では、ミトコンドリアのエネルギー産生や脂肪燃焼を支える遺伝子群が広く抑制されました。糖の急速な分解を担う解糖系の遺伝子はアップし、細胞ストレスや自食作用（オートファジー）に関連するマーカーが活性化しました。このパターンは、エネルギーが過剰に詰まり、クリーンに燃やす能力が低下し、炎症や損傷を起こしやすい脂肪細胞を示唆します。対照的に加齢では、同じような広範囲のミトコンドリア遺伝子のシャットダウンは観察されませんでした。むしろPARP酵素群の変化と、別のNAD+分解タンパク質であるCD38の活性上昇が特徴であり、肥満で見られるような急性の代謝過負荷ではなく、NAD+プールが徐々に枯渇していく様子を示しています。

エピジェネティックな印と日常の健康との関連

影響を受けた多くの遺伝子について、発現レベルが近傍領域のDNAメチル化マークと一致していることも分かりました。特にミトコンドリアのエネルギー産生や糖代謝に関連する遺伝子でこの傾向が強く、長期の生活様式や加齢が脂肪組織にエピジェネティックな痕跡を残し、その挙動を変えるという考えを支持します。重要なのは、SIRT1やSIRT3などのサーチュインやミトコンドリア遺伝子の発現が高い脂肪組織を持つ人は、総脂肪量や腹部脂肪が少なく、肝臓の脂肪も少なく、インスリン感受性が良好で、コレステロール値が健康的で、身体活動量が多い傾向があったことです。対照的にPARP1発現が高いことは肝脂肪の増加やインスリン抵抗性の指標と強く結びついていました。

健康と長寿にとっての意味

一般の読者にとっての結論は、余分な体重と進行する年齢の両方が、脂肪細胞を柔軟でエネルギーを燃やす状態から、ストレスがかかり炎症を起こしやすく燃料をうまく扱えない状態へと押しやっているように見える、ということです。これらは主にNAD+依存経路の変化を通じて起こります。肥満は細胞の「エンジン」を特に強く損なう一方で、加齢はDNA修復やNAD+消費の構成を再編するようです。これらのパターンが腹部脂肪、血糖、コレステロールなどの実際の指標と密接に連動していることから、肥満と加齢が慢性疾患を引き起こしやすい理由の説明に寄与する可能性があります。本研究は、生活習慣や将来の治療法を通じて脂肪組織における健康なNAD+/サーチュイン活性を保つか回復する戦略が、生涯にわたる代謝健康を支える強力な手段になり得ることを示唆しています。

引用: Lapatto, H.A.K., van der Kolk, B.W., Muniandy, M. et al. The effect of obesity and aging on NAD⁺/Sirtuin metabolism transcription and DNA methylation in subcutaneous adipose tissue of monozygotic twin pairs discordant for BMI. Int J Obes 50, 797–805 (2026). https://doi.org/10.1038/s41366-025-02007-w

キーワード: 肥満, 加齢, 脂肪組織, NAD+代謝, サーチュイン