O efeito da obesidade e do envelhecimento na transcrição do metabolismo NAD+/sirtuína e na metilação do DNA no tecido adiposo subcutâneo de pares de gêmeos monozygóticos discordantes para IMC

Por que as células de gordura importam à medida que ganhamos peso e envelhecemos

A obesidade e o envelhecimento costumam ser responsabilizados por aumentar o risco de diabetes e doenças cardíacas, mas a história começa bem no interior do nosso tecido adiposo. Este estudo examinou o “sistema de controle” que ajuda as células de gordura a gerenciar energia e estresse, com foco em pequenas moléculas e enzimas que dependem de um composto chamado NAD+. Ao estudar gêmeos idênticos que diferiam em peso corporal e comparar adultos mais jovens e mais velhos, os pesquisadores fizeram uma pergunta simples, porém importante: quilos a mais e o avanço da idade danificam o tecido adiposo da mesma forma, e como isso pode ajudar a explicar doenças metabólicas comuns?

Um olhar único dentro do corpo de gêmeos

Para desvendar os efeitos de genes, estilo de vida e tempo, a equipe recrutou 49 pares de gêmeos idênticos que divergiam claramente no índice de massa corporal (IMC), além de grupos de adultos mais jovens na faixa dos 20–30 anos e adultos mais velhos no final dos 50–60 anos. Como gêmeos idênticos compartilham o mesmo DNA, diferenças entre o gêmeo mais magro e o mais pesado refletem principalmente ambiente e comportamento, não genética. Os cientistas colheram pequenas amostras de gordura subcutânea do abdome, mediram a distribuição de gordura corporal, controle glicêmico, lipídios sanguíneos e marcadores de inflamação, e então examinaram quais genes estavam ativados ou silenciados em vias relacionadas ao NAD+ e seus parceiros, as sirtuínas. Também mediram marcas químicas no DNA chamadas metilação, que podem influenciar se genes estão ativos.

Os “interruptores” de energia que se silenciam

O achado central foi que tanto a obesidade quanto o envelhecimento reduziram a atividade em partes do sistema NAD+/sirtuína no tecido adiposo. Uma enzima-chave chamada SIRT5, que ajuda as mitocôndrias — as usinas de energia da célula — a manejar combustíveis de forma eficiente, estava diminuída em gêmeos mais pesados e também em indivíduos mais velhos. Vários genes que ajudam a reconstruir o NAD+ pelas principais rotas de reciclagem do corpo também estavam menos ativos, sugerindo que as células de gordura nesses estados podem ter dificuldade em manter níveis saudáveis de NAD+. Ao mesmo tempo, um dos maiores consumidores de NAD+, a enzima de reparo do DNA PARP1, estava mais ativa em adultos mais velhos, indicando que o tecido adiposo envelhecido pode gastar NAD+ mais rápido ao lidar com estresse e danos acumulados.

Obesidade e envelhecimento: mesma história, capítulos diferentes

Apesar dessas mudanças compartilhadas, obesidade e envelhecimento deixaram impressões digitais distintas no tecido adiposo. Na obesidade, os genes que sustentam a produção de energia mitocondrial e a queima de gordura foram amplamente suprimidos. Outros genes que impulsionam a glicólise — a quebra rápida de açúcar — foram aumentados, e marcadores de estresse celular e autodestruição tornaram-se mais ativos. Esse padrão aponta para células de gordura sobrecarregadas de energia, menos capazes de queimá-la de forma eficiente e mais propensas à inflamação e ao dano. O envelhecimento, em contraste, não mostrou o mesmo desligamento generalizado de genes mitocondriais. Em vez disso, foi marcado por alterações amplas nas enzimas PARP e por maior atividade de CD38, outra proteína que degrada NAD+, sugerindo um escoamento gradual do reservatório de NAD+ em vez da sobrecarga metabólica aguda observada na obesidade.

Marcas epigenéticas e vínculos com a saúde cotidiana

Os pesquisadores também descobriram que, para muitos dos genes afetados, os níveis de expressão acompanhavam marcas de metilação do DNA em regiões próximas, especialmente em genes ligados à produção de energia mitocondrial e ao manejo de açúcar. Isso reforça a ideia de que o estilo de vida de longo prazo e o envelhecimento deixam impressões epigenéticas no tecido adiposo que podem alterar seu comportamento. Importante, pessoas cujo tecido adiposo apresentava maior expressão de sirtuínas como SIRT1 e SIRT3, e de genes mitocondriais, tendiam a ter menos gordura total e abdominal, menos gordura no fígado, melhor sensibilidade à insulina, níveis de colesterol mais saudáveis e mais atividade física. Em contraste, maior expressão de PARP1 andava de mãos dadas com mais gordura hepática e sinais mais fortes de resistência à insulina.

O que isso significa para saúde e longevidade

Para um leitor leigo, a conclusão é que tanto o excesso de peso quanto o avanço da idade parecem deslocar as células de gordura de um estado flexível e queimador de energia para um estado estressado, inflamado e menos capaz de gerenciar combustíveis — em grande parte por meio de mudanças nas vias dependentes de NAD+. A obesidade parece atingir os “motores” da célula de forma especialmente intensa, enquanto o envelhecimento parece reorganizar o reparo do DNA e o consumo de NAD+. Como esses mesmos padrões se correlacionam de perto com medidas do mundo real como gordura abdominal, glicose sanguínea e colesterol, eles podem ajudar a explicar por que obesidade e envelhecimento frequentemente levam às mesmas doenças crônicas. O estudo sugere que estratégias que preservem ou restaurem a atividade saudável de NAD+/sirtuínas no tecido adiposo — por meio do estilo de vida ou de futuras terapias — podem ser uma forma poderosa de apoiar a saúde metabólica ao longo da vida.

Citação: Lapatto, H.A.K., van der Kolk, B.W., Muniandy, M. et al. The effect of obesity and aging on NAD⁺/Sirtuin metabolism transcription and DNA methylation in subcutaneous adipose tissue of monozygotic twin pairs discordant for BMI. Int J Obes 50, 797–805 (2026). https://doi.org/10.1038/s41366-025-02007-w

Palavras-chave: obesidade, envelhecimento, tecido adiposo, metabolismo do NAD+, sirtuínas