Влияние ожирения и старения на транскрипцию метаболизма NAD+/сиртуинов и метилирование ДНК в подкожной жировой ткани монозиготных пар близнецов с дискордантным ИМТ

Почему важны жировые клетки по мере набора веса и старения

Ожирение и старение часто обвиняют в повышении риска диабета и сердечно-сосудистых заболеваний, но начало этой истории кроется глубоко в нашей жировой ткани. В исследовании изучалась «система управления», помогающая жировым клеткам регулировать энергию и стресс, с акцентом на небольшие молекулы и ферменты, зависящие от соединения NAD+. Сравнивая однояйцевых близнецов с разным весом и группы молодых и пожилых взрослых, ученые задали простой, но важный вопрос: повреждают ли лишние килограммы и старение ткань жира одинаково и как это может объяснять распространенные метаболические заболевания?

Уникальный взгляд внутрь тел близнецов

Чтобы распутать влияние генов, образа жизни и времени, команда набрала 49 пар однояйцевых близнецов с явно различающимся индексом массы тела (ИМТ), а также группы молодых взрослых в возрасте 20–30 лет и старших в возрасте 50–60 лет. Поскольку однояйцевые близнецы имеют одинаковую ДНК, различия между более худым и более полным близнецом в основном отражают среду и поведение, а не генетику. Учёные взяли небольшие образцы подкожного жира с живота, измерили распределение жира в теле, контроль сахара в крови, липиды крови и маркёры воспаления, а затем изучили, какие гены включены или выключены в путях, связанных с NAD+ и его партнёрами — сиртуинами. Они также измерили химические метки на ДНК, называемые метилированием, которое может влиять на активность генов.

Энергетические «переключатели», которые притухают

Основной вывод заключался в том, что и ожирение, и старение снижали активность частей системы NAD+/сиртуинов в жировой ткани. Ключевой фермент SIRT5, который помогает митохондриям — энергетическим станциям клетки — эффективно обрабатывать топливо, был подавлен у более тяжёлых близнецов и у пожилых людей одинаково. Несколько генов, участвующих в восстановлении NAD+ через основные пути рекуперации, также были менее активны, что указывает на то, что жировые клетки в этих состояниях могут испытывать трудности с поддержанием здорового уровня NAD+. В то же время один из крупнейших потребителей NAD+, фермент репарации ДНК PARP1, был более активен у пожилых людей, что намекает на то, что стареющая жировая ткань может быстрее расходовать NAD+ в процессе борьбы с накопившимся стрессом и повреждениями.

Ожирение и старение: та же история, разные главы

Несмотря на эти общие изменения, ожирение и старение оставляли разные отпечатки в жировой ткани. При ожирении гены, поддерживающие митохондриальное производство энергии и жироокисление, в целом были выключены. Другие гены, отвечающие за гликолиз — быстрый распад сахаров — были включены, а маркёры клеточного стресса и автодеструкции стали более активными. Этот паттерн указывает на жировые клетки, перегруженные энергией, менее способные эффективно её сжигать и более склонные к воспалению и повреждению. Старение, напротив, не показало такой масштабной остановки митохондриальных генов. Вместо этого оно сопровождалось широкими изменениями в ферментах PARP и повышенной активностью CD38, ещё одного белка, разрушающего NAD+, что указывает на постепенное истощение пула NAD+, а не на острый метаболический перегруз, наблюдаемый при ожирении.

Эпигенетические метки и связь с повседневным здоровьем

Исследователи также обнаружили, что для многих затронутых генов уровни экспрессии коррелировали с метками метилирования ДНК в ближайших областях, особенно в генах, связанных с митохондриальным производством энергии и обработкой сахаров. Это поддерживает идею о том, что долгосрочный образ жизни и старение оставляют эпигенетические отпечатки в жировой ткани, которые могут менять её поведение. Важно, что у людей, у которых жировая ткань показывала более высокую экспрессию сиртуинов, таких как SIRT1 и SIRT3, и митохондриальных генов, наблюдалось меньше общего и абдоминального жира, меньше жира в печени, лучшая чувствительность к инсулину, более здоровый уровень холестерина и большая физическая активность. Напротив, более высокая экспрессия PARP1 шла в паре с увеличением жира в печени и более выраженными признаками инсулинорезистентности.

Что это значит для здоровья и долголетия

Для непрофессионального читателя основной вывод в том, что и лишний вес, и прогрессирующий возраст, по-видимому, отодвигают жировые клетки от гибкого, энергосжигающего состояния в сторону состояния, характеризующегося стрессом, воспалением и ухудшением управления топливом — во многом через изменения в путях, зависящих от NAD+. Ожирение, по-видимому, особенно сильно бьёт по «двигателям» клетки, тогда как старение перестраивает процессы репарации ДНК и потребление NAD+. Поскольку эти паттерны тесно связаны с реальными показателями, такими как абдоминальный жир, уровень сахара в крови и холестерин, они могут помочь объяснить, почему ожирение и старение так часто ведут к одинаковым хроническим заболеваниям. Исследование предполагает, что стратегии, сохраняющие или восстанавливающие здоровую активность NAD+/сиртуинов в жировой ткани — через образ жизни или будущие терапии — могут стать мощным способом поддержать метаболическое здоровье на протяжении всей жизни.

Цитирование: Lapatto, H.A.K., van der Kolk, B.W., Muniandy, M. et al. The effect of obesity and aging on NAD⁺/Sirtuin metabolism transcription and DNA methylation in subcutaneous adipose tissue of monozygotic twin pairs discordant for BMI. Int J Obes 50, 797–805 (2026). https://doi.org/10.1038/s41366-025-02007-w

Ключевые слова: ожирение, старение, жировая ткань, метаболизм NAD+, сиртуины