Effekten av fetma och åldrande på NAD+/sirtuinmetabolism, transkription och DNAs metylering i subkutant fettväv hos enäggstvillingpar med olika BMI

Varför fettceller spelar roll när vi går upp i vikt och blir äldre

Fetma och åldrande pekas ofta ut som orsaker till ökad risk för diabetes och hjärtsjukdom, men berättelsen börjar djupt inne i vår fettväv. Denna studie undersökte det "styrsystem" som hjälper fettceller att hantera energi och stress, med fokus på små molekyler och enzymer som är beroende av en förening kallad NAD+. Genom att studera enäggstvillingar som skiljde sig i kroppsvikt och genom att jämföra yngre och äldre vuxna ställde forskarna en enkel men viktig fråga: skadar extra kilo och högre ålder fettväven på samma sätt, och hur kan det hjälpa att förklara vanliga metabola sjukdomar?

En unik inblick i tvillingkroppar

För att reda ut effekterna av gener, livsstil och tid rekryterade teamet 49 par enäggstvillingar som tydligt skilde sig i kroppsmassindex (BMI), samt grupper av yngre vuxna i 20–30-årsåldern och äldre vuxna i sena 50–60-årsåldern. Eftersom enäggstvillingar delar samma DNA återspeglar skillnader mellan den magrare och den tyngre tvillingen främst miljö och beteende, inte genetik. Forskarna tog små prover av subkutant fett från buken, mätte kroppsfettfördelning, blodsockerkontroll, blodfetter och inflammationsmarkörer, och undersökte vilka gener som var på- eller avstängda i banor kopplade till NAD+ och dess partner, sirtuinerna. De mätte också kemiska markörer på DNA, så kallad metylering, som kan påverka om gener är aktiva.

Energi"omkopplarna" som tystnar

Huvudfyndet var att både fetma och åldrande dämpade aktiviteten i delar av NAD+/sirtuinsystemet i fettväven. Ett centralt enzym kallat SIRT5, som hjälper mitokondrierna — cellens kraftverk — att hantera bränslen effektivt, var nedreglerat hos tyngre tvillingar och hos äldre individer lika. Flera gener som hjälper till att återskapa NAD+ via kroppens huvudsakliga återvinningsvägar var också mindre aktiva, vilket tyder på att fettceller i dessa tillstånd kan ha svårt att upprätthålla hälsosamma NAD+-nivåer. Samtidigt var en av de största NAD+-förbrukarna, DNA-reparationsenzymet PARP1, mer aktivt hos äldre vuxna, vilket antyder att åldrande fettväv kan göra av med NAD+ snabbare när den hanterar ackumulerad stress och skada.

Fetma och åldrande: samma historia, olika kapitel

Trots dessa gemensamma förändringar lämnade fetma och åldrande olika avtryck i fettväven. Vid fetma var generna som stöder mitokondriell energiproduktion och fettförbränning i stort nedreglerade. Andra gener som driver glykolys — den snabba nedbrytningen av socker — var uppreglerade, och markörer för cellulär stress och självdestruktion blev mer aktiva. Detta mönster pekar mot fettceller som är överbelastade med energi, mindre kapabla att förbränna den rent och mer benägna att inflammeras och skadas. Åldrande visade däremot inte samma omfattande nedstängning av mitokondriella gener. Istället karaktäriserades det av breda förändringar i PARP-enzymer och högre aktivitet hos CD38, ett annat NAD+-nedbrytande protein, vilket tyder på en gradvis tömning av NAD+-förrådet snarare än den akuta metabola överbelastning som ses vid fetma.

Epigenetiska märken och kopplingar till vardagshälsa

Forskarna fann också att för många av de påverkade generna korrelerade uttrycksnivåer med DNAs metyleringsmarkörer i närliggande regioner, särskilt i gener kopplade till mitokondriell energiproduktion och sockerhantering. Detta stödjer idén att långvarig livsstil och åldrande lämnar epigenetiska spår i fettväven som kan ändra dess beteende. Viktigt är att personer vars fettväv visade högre uttryck av sirtuiner som SIRT1 och SIRT3, och av mitokondriella gener, tenderade att ha mindre totalt och abdominalt fett, mindre leverfett, bättre insulinkänslighet, hälsosammare kolesterolnivåer och mer fysisk aktivitet. Däremot gick högre PARP1-uttryck hand i hand med mer leverfett och starkare tecken på insulinsresistens.

Vad detta betyder för hälsa och livslängd

För en lekmannaläsare är slutsatsen att både extra vikt och stigande ålder verkar driva fettceller bort från ett flexibelt, energiförbrännande tillstånd mot ett som är stressat, inflammerat och mindre kapabelt att hantera bränsle — i stor utsträckning genom förändringar i NAD+-beroende banor. Fetma verkar särskilt slå hårt mot cellens "motorer", medan åldrande tycks omfördela DNA-reparation och NAD+-konsumtion. Eftersom dessa mönster följer tätt med verkliga mått som bukfett, blodsocker och kolesterol kan de hjälpa förklara varför fetma och åldrande så ofta leder till samma kroniska sjukdomar. Studien antyder att strategier som bevarar eller återställer hälsosam NAD+/sirtuinaktivitet i fettväv — genom livsstilsåtgärder eller framtida behandlingar — kan vara ett kraftfullt sätt att stödja metabol hälsa genom hela livet.

Citering: Lapatto, H.A.K., van der Kolk, B.W., Muniandy, M. et al. The effect of obesity and aging on NAD⁺/Sirtuin metabolism transcription and DNA methylation in subcutaneous adipose tissue of monozygotic twin pairs discordant for BMI. Int J Obes 50, 797–805 (2026). https://doi.org/10.1038/s41366-025-02007-w

Nyckelord: fetma, åldrande, fettväv, NAD+ metabolism, sirtuiner