L’effetto dell’obesità e dell’invecchiamento sul metabolismo NAD+/Sirtuina, sulla trascrizione e sulla metilazione del DNA nel tessuto adiposo sottocutaneo di coppie di gemelli monozigoti discordanti per BMI

Perché le cellule adipose contano quando aumentiamo di peso e invecchiamo

L’obesità e l’invecchiamento vengono spesso indicati come responsabili dell’aumentato rischio di diabete e malattie cardiache, ma la storia comincia nel profondo del nostro tessuto adiposo. Questo studio ha esaminato il “sistema di controllo” che aiuta le cellule adipose a gestire energia e stress, concentrandosi su piccole molecole ed enzimi che dipendono da un composto chiamato NAD+. Studiando gemelli identici con differenze di peso corporeo e confrontando adulti giovani e anziani, i ricercatori si sono posti una domanda semplice ma importante: chili in più e avanzare dell’età danneggiano il tessuto adiposo allo stesso modo, e come questo può contribuire a spiegare le malattie metaboliche comuni?

Uno sguardo unico all’interno dei corpi dei gemelli

Per districare gli effetti dei geni, dello stile di vita e del tempo, il gruppo ha reclutato 49 coppie di gemelli monozigoti con evidenti differenze nell’indice di massa corporea (BMI), oltre a gruppi di adulti giovani sui 20–30 anni e adulti più anziani tra i 50 e i 60 anni. Poiché i gemelli identici condividono lo stesso DNA, le differenze tra il gemello più magro e quello più pesante riflettono prevalentemente ambiente e comportamento, non la genetica. Gli scienziati hanno prelevato piccoli campioni di grasso sottocutaneo dall’addome, misurato la distribuzione del grasso corporeo, il controllo della glicemia, i lipidi nel sangue e i marcatori infiammatori, e poi hanno analizzato quali geni erano attivi o inattivi nelle vie legate al NAD+ e ai suoi partner, le sirtuine. Hanno inoltre misurato i marcatori chimici sul DNA detti metilazione, che possono influenzare se i geni sono attivi.

Gli “interruttori” energetici che si abbassano

La scoperta centrale è stata che sia l’obesità sia l’invecchiamento attenuano l’attività di parti del sistema NAD+/sirtuina nel tessuto adiposo. Un enzima chiave chiamato SIRT5, che aiuta i mitocondri — le centrali energetiche della cellula — a gestire i combustibili in modo efficiente, risultava ridotto sia nei gemelli più pesanti sia nei soggetti più anziani. Diversi geni che contribuiscono a ricostruire il NAD+ tramite le principali vie di riciclo dell’organismo erano anch’essi meno attivi, suggerendo che le cellule adipose in questi stati potrebbero avere difficoltà a mantenere livelli sani di NAD+. Contemporaneamente, uno dei maggiori consumatori di NAD+, l’enzima di riparazione del DNA PARP1, era più attivo negli adulti più anziani, indicando che il tessuto adiposo invecchiato potrebbe consumare NAD+ più rapidamente mentre fronteggia stress e danni accumulati.

Obesità e invecchiamento: stessa storia, capitoli diversi

Nonostante questi cambiamenti condivisi, obesità e invecchiamento lasciavano impronte distintive nel tessuto adiposo. Nell’obesità, i geni che supportano la produzione di energia mitocondriale e la combustione dei grassi erano generalmente soppressi. Altri geni che guidano la glicolisi — la rapida degradazione degli zuccheri — risultavano aumentati, e marcatori di stress cellulare e autodistruzione diventavano più attivi. Questo quadro indica cellule adipose sovraccariche di energia, meno capaci di bruciarla in modo pulito e più soggette a infiammazione e danno. L’invecchiamento, al contrario, non mostrava lo stesso spegnimento diffuso dei geni mitocondriali. Era invece caratterizzato da ampi cambiamenti negli enzimi PARP e da una maggiore attività di CD38, un’altra proteina degradante il NAD+, suggerendo uno svuotamento graduale della riserva di NAD+ piuttosto che il sovraccarico metabolico acuto osservato nell’obesità.

Segni epigenetici e collegamenti con la salute quotidiana

I ricercatori hanno anche rilevato che per molti dei geni colpiti i livelli di espressione erano correlati con i segni di metilazione del DNA nelle regioni vicine, soprattutto nei geni legati alla produzione energetica mitocondriale e al metabolismo degli zuccheri. Ciò supporta l’idea che lo stile di vita a lungo termine e l’invecchiamento lascino impronte epigenetiche sul tessuto adiposo che possono alterarne il comportamento. È importante che le persone il cui tessuto adiposo mostrava maggiore espressione di sirtuine come SIRT1 e SIRT3, e di geni mitocondriali, tendevano ad avere meno grasso totale e addominale, meno grasso epatico, migliore sensibilità all’insulina, livelli di colesterolo più sani e maggiore attività fisica. Al contrario, una maggiore espressione di PARP1 era associata a più grasso nel fegato e a segni più marcati di resistenza all’insulina.

Cosa significa per salute e longevità

Per un lettore non specialista, la conclusione è che sia il peso in eccesso sia l’avanzare dell’età sembrano spingere le cellule adipose da uno stato flessibile e bruciante energia verso uno stato stressato, infiammato e meno capace di gestire i combustibili — in larga parte attraverso cambiamenti delle vie dipendenti dal NAD+. L’obesità sembra colpire in modo particolarmente intenso i “motori” della cellula, mentre l’invecchiamento riorganizza la riparazione del DNA e il consumo di NAD+. Poiché questi stessi schemi si correlano strettamente con misure reali come il grasso addominale, la glicemia e il colesterolo, possono aiutare a spiegare perché obesità e invecchiamento spesso portano alle stesse malattie croniche. Lo studio suggerisce che strategie che preservino o ripristino un’attività sana del sistema NAD+/sirtuina nel tessuto adiposo — tramite stile di vita o future terapie — potrebbero essere un modo potente per sostenere la salute metabolica lungo tutto l’arco della vita.

Citazione: Lapatto, H.A.K., van der Kolk, B.W., Muniandy, M. et al. The effect of obesity and aging on NAD⁺/Sirtuin metabolism transcription and DNA methylation in subcutaneous adipose tissue of monozygotic twin pairs discordant for BMI. Int J Obes 50, 797–805 (2026). https://doi.org/10.1038/s41366-025-02007-w

Parole chiave: obesità, invecchiamento, tessuto adiposo, metabolismo del NAD+, sirtuine