Het effect van obesitas en veroudering op NAD+/sirtuïne-metabolisme, transcriptie en DNA-methylering in subcutaan vetweefsel van monozygote tweelingparen die uiteenlopen in BMI

Waarom vetcellen ertoe doen naarmate we aankomen en ouder worden

Obesitas en veroudering worden vaak verantwoordelijk gehouden voor een verhoogd risico op diabetes en hart- en vaatziekten, maar het verhaal begint diep in ons vetweefsel. Deze studie onderzocht het “regelsysteem” dat vetcellen helpt energie en stress te beheren, met nadruk op kleine moleculen en enzymen die afhankelijk zijn van een verbinding genaamd NAD+. Door identieke tweelingen te bestuderen die verschilden in lichaamsgewicht en door jongere en oudere volwassenen te vergelijken, stelden de onderzoekers een eenvoudige maar belangrijke vraag: beschadigen extra kilo’s en toenemende leeftijd het vetweefsel op dezelfde manier, en hoe kan dat helpen de veelvoorkomende metabole ziekten te verklaren?

Een unieke blik in het lichaam van tweelingen

Om de effecten van genen, leefstijl en tijd te scheiden, werven de onderzoekers 49 paren monozygote tweelingen met duidelijke verschillen in body mass index (BMI), plus groepen jongere volwassenen in hun 20–30s en oudere volwassenen eind 50–60s. Omdat identieke tweelingen hetzelfde DNA delen, weerspiegelen verschillen tussen de slankere en zwaardere tweeling hoofdzakelijk omgeving en gedrag, niet genetica. De wetenschappers namen kleine monsters van subcutaan vet uit de buik, maten de vetverdeling in het lichaam, de bloedsuikercontrole, bloedlipiden en ontstekingsmarkers, en onderzochten vervolgens welke genen aan- of uitgezet waren in routes die verband houden met NAD+ en zijn partners, de sirtuïne-enzymen. Ze maten ook chemische labels op DNA, methylatie genoemd, die kunnen beïnvloeden of genen actief zijn.

De energieschakelaars die stiller worden

De centrale bevinding was dat zowel obesitas als veroudering de activiteit in delen van het NAD+/sirtuïne-systeem in vetweefsel dempten. Een belangrijk enzym, SIRT5, dat de mitochondriën—de energiecentrales van de cel—helpt brandstoffen efficiënt te verwerken, was minder actief bij zwaardere tweelingen en bij oudere individuen. Verschillende genen die helpen NAD+ te herstellen via de belangrijkste recyclingroutes van het lichaam waren ook minder actief, wat suggereert dat vetcellen in deze toestanden moeite kunnen hebben om gezonde NAD+-niveaus te handhaven. Tegelijkertijd was een van de grootste NAD+-verbruikers, het DNA-reparatie-enzym PARP1, actiever bij oudere volwassenen, wat erop wijst dat verouderend vetweefsel mogelijk sneller NAD+ verbruikt terwijl het omgaat met opgelopen stress en schade.

Obesitas en veroudering: hetzelfde verhaal, andere hoofdstukken

Ondanks deze gedeelde veranderingen lieten obesitas en veroudering onderscheidende vingerafdrukken achter in vetweefsel. Bij obesitas waren de genen die mitochondriale energieproductie en vetverbranding ondersteunen over het algemeen omlaag geregeld. Andere genen die glycolyse—de snelle afbraak van suiker—stimuleren, waren omhoog geregeld, en markers van cellulaire stress en zelfvernietiging werden actiever. Dit patroon wijst op vetcellen die overbelast zijn met energie, minder goed in staat om die schoon te verbranden en gevoeliger voor ontsteking en schade. Veroudering daarentegen toonde niet dezelfde wijdverspreide stillegging van mitochondriale genen. In plaats daarvan werd het gekenmerkt door brede veranderingen in PARP-enzymen en hogere activiteit van CD38, een ander NAD+-afbrekend eiwit, wat suggereert dat er een geleidelijke uitputting van de NAD+-voorraad plaatsvindt in plaats van de acute metabole overbelasting die bij obesitas wordt gezien.

Epigenetische markeringen en verbanden met alledaagse gezondheid

De onderzoekers vonden ook dat bij veel van de aangetaste genen de expressieniveaus samenhing(en) met DNA-methylatiemerk(en) in nabijgelegen gebieden, met name bij genen die verband houden met mitochondriale energieproductie en suikerverwerking. Dit ondersteunt het idee dat langdurige leefstijlfactoren en veroudering epigenetische afdrukken op vetweefsel achterlaten die het gedrag ervan kunnen verschuiven. Belangrijk is dat mensen wiens vetweefsel hogere expressie van sirtuïnes zoals SIRT1 en SIRT3, en van mitochondriale genen toonde, de neiging hadden minder totaal en buikvet te hebben, minder vet in de lever, betere insulinegevoeligheid, gezondere cholesterolwaarden en meer lichamelijke activiteit. Daarentegen ging hogere PARP1-expressie hand in hand met meer levervet en sterkere tekenen van insulineresistentie.

Wat dit betekent voor gezondheid en levensduur

Voor de niet-gespecialiseerde lezer komt het erop neer dat zowel extra gewicht als toenemende leeftijd vetcellen lijken te duwen van een flexibele, energieverbrandende toestand naar een toestand die gestrest, ontstoken en minder goed in staat is brandstof te beheren—voornamelijk via veranderingen in NAD+-afhankelijke routes. Obesitas lijkt de “motoren” van de cel vooral hard te treffen, terwijl veroudering DNA-reparatie en NAD+-gebruik herschikt. Omdat deze patronen nauw samenhangen met praktische metingen zoals buikvet, bloedsuiker en cholesterol, kunnen ze helpen verklaren waarom obesitas en veroudering zo vaak tot dezelfde chronische ziekten leiden. De studie suggereert dat strategieën die gezonde NAD+/sirtuïne-activiteit in vetweefsel behouden of herstellen—via leefstijl of toekomstige therapieën—een krachtige manier kunnen zijn om metabole gezondheid gedurende het leven te ondersteunen.

Bronvermelding: Lapatto, H.A.K., van der Kolk, B.W., Muniandy, M. et al. The effect of obesity and aging on NAD⁺/Sirtuin metabolism transcription and DNA methylation in subcutaneous adipose tissue of monozygotic twin pairs discordant for BMI. Int J Obes 50, 797–805 (2026). https://doi.org/10.1038/s41366-025-02007-w

Trefwoorden: obesitas, veroudering, vetweefsel, NAD+-metabolisme, sirtuïnes