Аутоиммунное нейровоспаление приводит к гибели нейронов через партанатос, опосредованный нуклеазой MIF

Почему воспаление в мозге имеет значение

Рассеянный склероз и родственные болезни поражают не только оболочку вокруг нервных волокон — они также постепенно уничтожают сами нервные клетки. Эта скрытая потеря нейронов вызывает нарушения походки, зрения и мышления, которые могут продолжаться даже при контроле рецидивов. Обзор изложенного здесь исследования ставит простой, но важный вопрос: при аутоиммунном воспалении мозга и спинного мозга каким образом именно гибнут нейроны и можно ли остановить этот процесс, не подавляя полностью иммунную систему?

Разрушительная цепная реакция внутри нейронов

Исследователи сосредоточились на форме клеточной смерти, называемой партанатос — программе, запускаемой тяжёлыми повреждениями ДНК, а не более знакомым путём апоптоза. На модельной мыши с аутоиммунным нейровоспалением, известной как экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит, они изучали нейроны спинного мозга и сетчатки — области, поражаемые при рассеянном склерозе. В этих нейронах выявили явные признаки разрывов ДНК и оксидативного стресса, особенно в моторных нейронах спинного мозга и в ганглиозных клетках сетчатки, которые связывают глаз с мозгом. В течение дней и недель эти клетки постепенно исчезали, соответствуя ходу нарастающей неврологической инвалидности у животных.

Следуя сценарию смерти, называемому партанатос

При более детальном рассмотрении команда проследила молекулярные шаги партанатоса внутри поражённых нейронов. При повреждении ДНК фермент в ядре, PARP1, становился гиперактивным и синтезировал длинные цепи молекулы PAR. Эти цепи выходили в тело клетки, где способствовали высвобождению митохондриального белка AIF, который связывается с другим белком — фактором ингибирования миграции макрофагов (MIF). Комплекс AIF–MIF затем возвращался в ядро. Там MIF действовал как нуклеаза — фермент, разрывающий ДНК, вызывая массивную фрагментацию генома и предопределяя гибель нейрона. Авторы обнаружили каждый из этих признаков, включая избыток PAR, связывание AIF с MIF и накопление MIF в ядрах нейронов в пике болезни у мышей и, в более ограниченной степени, в тканях мозга человека с рассеянным склерозом.

Защита нейронов путем дезактивации единственного фермента

Чтобы проверить, действительно ли этот путь приводит к потере нейронов, исследователи подавили нуклеазную активность MIF двумя дополняющими способами. Сначала они использовали мышей knock-in с тонкой мутацией в MIF (E22Q), которая сохраняет другие функции белка, но лишает его способности резать ДНК. У этих животных аутоиммунная атака на миелин и приток иммунных клеток в спинной мозг не изменились, однако нейроны в спинном мозге и сетчатке были значительно лучше сохранены, а долгосрочные показатели инвалидности были ниже, чем у нормальных мышей. Во-вторых, они лечили животных PAANIB-1 — малой молекулой, избирательно блокирующей нуклеазную активность MIF. Препарат, применённый как профилактически, так и после появления симптомов, снижал потерю нейронов в хронической фазе болезни, не изменяя инфильтрации иммунных клеток, активации глии или степени демиелинизации.

Нейроны ведут себя иначе, когда партанатос блокирован

Команда затем выясняла, чем выжившие нейроны отличаются на уровне активности генов. С помощью секвенирования РНК отдельных ядер из ткани спинного мозга они профилировали десятки тысяч нейронов у нормальных мышей и у мышей с мутантным MIF с болезнью и без неё. У обычных мышей с аутоиммунным воспалением нейроны активировали многие гены, связанные с иммунитетом, включая пути ответа на интерфероны и механизмы презентации антигена, одновременно снижая экспрессию генов, важных для нормальной электрической передачи, нейротрансмиттерной коммуникации и производства защитных факторов роста. Напротив, нейроны у MIF-мутационных мышей сохраняли большую часть основной функциональной экспрессии генов, хотя некоторые воспалительные программы были даже сильнее активированы. Переанализ данных мозга людей с рассеянным склерозом показал аналогичное длительное подавление базовых генов нейронной функции, что указывает на то, что наблюдения у мышей отражают изменения у людей.

Что это значит для будущих терапий

В совокупности результаты указывают на партанатос — в частности на заключительный этап разрезания ДНК, осуществляемый MIF — как ключевой путь, через который воспаление убивает нейроны при аутоиммунных заболеваниях. Важно, что блокирование нуклеазной активности MIF сохраняло нейроны, не притупляя при этом более широкий иммунный ответ и не изменяя утрату миелина, а защищённые нейроны демонстрировали более здоровые шаблоны генной активности. Для неспециалиста главный вывод таков: работа выявляет конкретный молекулярный «выключатель» разрушительной программы гибели внутри нейронов. Целевые препараты, которые переключают этот выключатель, теоретически могли бы добавить настоящую нейропротекцию к существующим иммунно-ориентированным терапиям при рассеянном склерозе и других воспалительных заболеваниях головного и спинного мозга.

Цитирование: Mace, J.W., Gadani, S.P., Smith, M.D. et al. Autoimmune neuroinflammation leads to neuronal death via MIF nuclease-mediated parthanatos. Nat Neurosci 29, 796–809 (2026). https://doi.org/10.1038/s41593-026-02201-7

Ключевые слова: рассеянный склероз, нейровоспаление, гибель нейронов, партанатос, нуклеаза MIF