La neuroinflamación autoinmune provoca la muerte neuronal mediante parthanatos mediado por la nuclease MIF

Por qué importa la inflamación en el cerebro

La esclerosis múltiple y enfermedades relacionadas no solo atacan el aislamiento que rodea las fibras nerviosas: también matan lentamente a las propias neuronas. Esta pérdida silenciosa de neuronas impulsa problemas en la marcha, la visión y el pensamiento que pueden persistir incluso cuando los brotes están controlados. El estudio resumido aquí plantea una cuestión básica pero crucial: durante la inflamación autoinmune en el cerebro y la médula espinal, ¿cómo mueren exactamente las neuronas, y se puede bloquear ese proceso sin suprimir completamente el sistema inmunitario?

Una reacción en cadena dañina dentro de las neuronas

Los investigadores se centraron en una forma de muerte celular llamada parthanatos, un programa desencadenado por daño severo en el ADN, distinto de la vía de suicidio más conocida, la apoptosis. En un modelo murino de neuroinflamación autoinmune conocido como encefalomielitis autoinmune experimental, examinaron neuronas de la médula espinal y la retina —regiones que se dañan en la esclerosis múltiple—. Encontraron signos contundentes de roturas del ADN y estrés oxidativo en estas neuronas, especialmente en las neuronas motoras de la médula espinal y en las células ganglionares de la retina que conectan el ojo con el cerebro. A lo largo de días a semanas, estas células se perdieron progresivamente, coincidiendo con el curso temporal del empeoramiento de la discapacidad neurológica en los animales.

Siguiendo un guion de muerte llamado parthanatos

Analizando con más detalle, el equipo trazó los pasos moleculares del parthanatos dentro de las neuronas afectadas. Cuando el ADN resultaba dañado, una enzima nuclear llamada PARP1 se volvía hiperactiva y producía largas cadenas de una molécula llamada PAR. Estas cadenas se derramaban en el cuerpo celular, donde ayudaban a provocar la liberación de una proteína mitocondrial (AIF) que se asocia con otra proteína, el factor inhibidor de migración de macrófagos (MIF). El complejo AIF–MIF volvía entonces al núcleo. Allí, MIF actuaba como una nuclease —una enzima que corta el ADN—, provocando una fragmentación a gran escala del genoma y sellando el destino de la neurona. Los autores detectaron cada una de estas señales, incluido el exceso de PAR, la unión AIF–MIF y la acumulación de MIF en los núcleos neuronales, durante el pico de la enfermedad en los ratones y, en menor medida, en tejido cerebral humano de una persona con esclerosis múltiple.

Proteger neuronas desactivando una sola enzima

Para comprobar si esta vía realmente provoca la pérdida neuronal, los investigadores inhabilitaron la actividad nucleasa de MIF de dos maneras complementarias. Primero, usaron un ratón knock-in que porta una mutación sutil en MIF (E22Q) que conserva sus demás funciones pero le impide cortar ADN. En estos animales, el ataque autoinmune a la mielina y la afluencia de células inmunitarias a la médula espinal no cambiaron, sin embargo las neuronas de la médula espinal y la retina se conservaron significativamente mejor y las puntuaciones de discapacidad a largo plazo fueron inferiores que en ratones normales. En segundo lugar, trataron ratones con PAANIB-1, una molécula pequeña que bloquea selectivamente la actividad nucleasa de MIF. Ya se administrara de forma preventiva o tras la aparición de los síntomas, este fármaco redujo la pérdida neuronal en la fase crónica de la enfermedad sin alterar la infiltración de células inmunitarias, la activación glial o el grado de desmielinización.

Las neuronas responden de forma diferente cuando se bloquea el parthanatos

El equipo preguntó luego cómo difieren las neuronas supervivientes a nivel de actividad génica. Usando secuenciación de ARN de núcleo único en tejido de médula espinal, perfilaron decenas de miles de neuronas de ratones normales y de ratones portadores de la mutación de MIF, con y sin enfermedad. En ratones estándar con inflamación autoinmune, las neuronas activaron muchos genes relacionados con la respuesta inmune, incluidos los caminos que responden a señales de interferón y ayudan a presentar antígenos, mientras que reprimían genes importantes para la señalización eléctrica normal, la comunicación por neurotransmisores y la producción de factores de crecimiento protectores. En contraste, las neuronas de ratones con la mutación en MIF mantuvieron gran parte de esa expresión génica funcional esencial, aunque algunos programas inflamatorios se activaron aún con mayor intensidad. Un reanálisis de datos cerebrales humanos de esclerosis múltiple mostró una supresión a largo plazo similar de los genes de función neuronal básica, lo que sugiere que los hallazgos en ratón reflejan cambios en las personas.

Qué implica esto para tratamientos futuros

En conjunto, los resultados señalan al parthanatos —específicamente el paso final de corte del ADN llevado a cabo por MIF— como una vía clave por la cual la inflamación mata neuronas en la enfermedad autoinmune. De forma importante, bloquear la actividad nucleasa de MIF preservó neuronas sin atenuar la respuesta inmune global ni alterar la pérdida de mielina, y las neuronas protegidas mostraron patrones de actividad génica más saludables. Para un lector no especializado, la conclusión es que este trabajo identifica un “interruptor” molecular concreto para un programa destructivo de muerte dentro de las neuronas. Fármacos dirigidos que activen este interruptor podrían, en principio, añadir verdadera neuroprotección a las terapias existentes centradas en el sistema inmunitario para la esclerosis múltiple y otras afecciones inflamatorias del cerebro y la médula espinal.

Cita: Mace, J.W., Gadani, S.P., Smith, M.D. et al. Autoimmune neuroinflammation leads to neuronal death via MIF nuclease-mediated parthanatos. Nat Neurosci 29, 796–809 (2026). https://doi.org/10.1038/s41593-026-02201-7

Palabras clave: esclerosis múltiple, neuroinflamación, muerte celular neuronal, parthanatos, nuclease MIF