Medicamentos psicotrópicos e suas interações com o volume subcortical cerebral no transtorno bipolar: uma mega-análise ENIGMA

Por que as mudanças cerebrais importam no transtorno bipolar

O transtorno bipolar costuma ser tratado com combinações de medicamentos psiquiátricos potentes, mas seus efeitos a longo prazo no cérebro ainda estão sendo esclarecidos. Este estudo faz uma pergunta simples, porém importante: como estabilizadores de humor, antipsicóticos, antidepressivos e medicamentos relacionados comumente prescritos se relacionam com o tamanho de estruturas cerebrais profundas-chave envolvidas no humor e no pensamento? Usando milhares de exames cerebrais de todo o mundo, os pesquisadores mostram que diferentes tipos de fármacos estão associados a padrões de volume cerebral sutilmente distintos, e que o lítio pode, em parte, contrabalançar algumas das alterações negativas observadas com outros medicamentos.

Observando bem no interior do cérebro

A equipe concentrou-se em regiões subcorticais, as estruturas profundas que ajudam a regular emoção, motivação, memória e movimento. Isso inclui o hipocampo (importante para memória e humor), o tálamo (um centro de retransmissão), a amígdala (emoção), os gânglios da base (movimento e hábitos) e os ventrículos cheios de fluido do cérebro. Estudos anteriores de imagem em bipolaridade frequentemente divergiram, em parte porque usaram métodos diferentes e amostras pequenas. Aqui, 34 grupos de pesquisa se uniram no Grupo de Trabalho ENIGMA sobre Transtorno Bipolar, reunindo exames de ressonância magnética de 2.664 pessoas com transtorno bipolar e 4.065 voluntários saudáveis. Todas as imagens foram processadas com os mesmos protocolos abertos para que as medidas de volume cerebral pudessem ser comparadas diretamente entre os locais.

Medicamentos versus a própria doença

Os pesquisadores primeiro perguntaram se pessoas com transtorno bipolar que não tomavam nenhum medicamento psiquiátrico no momento da varredura se pareciam diferentes dos controles saudáveis. Esses pacientes não medicados mostraram apenas diferenças leves: ventrículos ligeiramente maiores e um aumento modesto no volume do putâmen, juntamente com um volume craniano geral menor que pode refletir desenvolvimento cerebral na primeira infância. Em contraste, pacientes que tomavam um ou mais medicamentos psicotrópicos mostraram um padrão mais claro: ventrículos maiores e hipocampo e tálamo menores, com as diferenças mais fortes naqueles que tomavam dois medicamentos ao mesmo tempo. Isso sugere que a exposição a medicamentos e/ou uma doença mais grave e duradoura está associada a um encolhimento sutil em estruturas-chave relacionadas ao humor, embora causa e efeito não possam ser definitivamente separados nesse tipo de estudo.

Diferentes classes de fármacos, diferentes padrões cerebrais

Em seguida, a equipe examinou grupos específicos de medicamentos usando rótulos tradicionais (lítio, antiepilépticos, antipsicóticos, antidepressivos) e um sistema mais novo e mais preciso que classifica os fármacos pelo modo de ação na química cerebral. Usuários de lítio apresentaram volume do tálamo ligeiramente maior do que controles saudáveis e hipocampo maior do que pacientes bipolares não em uso de lítio, em consonância com indícios anteriores de que o lítio pode apoiar ou preservar tecido cerebral. Em contraste, estabilizadores de humor antiepilépticos e antipsicóticos foram ligados a hipocampo e tálamo menores e ventrículos maiores. Quando os pesquisadores separaram os antiepilépticos por mecanismo, essas associações negativas foram conduzidas principalmente pelo valproato, enquanto fármacos que atuam como bloqueadores de canais iônicos mostraram pouca ou nenhuma alteração de volume. Entre os antipsicóticos, aqueles que bloqueiam receptores de dopamina e outras monoaminas juntos estavam associados a hipocampo menor e ventrículos maiores, enquanto agentes parciais dopamina–serotonina foram associados a gânglios da base ligeiramente maiores.

Interação entre lítio e outros medicamentos

Como o lítio há muito tempo é suspeito de ter propriedades neuroprotetoras, a equipe testou se ele poderia atenuar o impacto de outros fármacos no cérebro. Em pacientes que tomavam estabilizadores de humor antiepilépticos, a adição de lítio pareceu enfraquecer a ligação entre esses medicamentos e um hipocampo menor. Nenhum efeito moderador similar foi encontrado para outras regiões cerebrais ou combinações de medicamentos. Importante, uma doença mais grave — início mais precoce, mais episódios, mais internações — também esteve relacionada a volumes subcorticais um pouco menores, e essa relação não foi explicada pelo status medicamentoso. Isso significa que tanto o curso do transtorno quanto os medicamentos usados em seu tratamento podem contribuir, de maneiras sobrepostas, para as diferenças estruturais observadas no cérebro.

O que isso significa para pessoas que vivem com transtorno bipolar

Para não especialistas, a mensagem-chave é que os medicamentos usados para manejar o transtorno bipolar estão ligados a diferenças pequenas, mas mensuráveis, em estruturas cerebrais profundas, e esses padrões variam conforme o tipo de fármaco. Antiepilépticos do tipo valproato e certos antipsicóticos estão associados a redução de volume em regiões relacionadas ao humor e a ventrículos aumentados, enquanto o lítio está associado a hipocampo e tálamo relativamente maiores e pode compensar parcialmente algumas dessas reduções. Esses achados não provam que qualquer medicamento prejudique ou proteja o cérebro por si só, porque pessoas com doença mais grave têm maior probabilidade de receber determinados fármacos e combinações. Em vez disso, o estudo destaca o quão complexas são as relações entre doença, tratamento e estrutura cerebral, e sublinha a necessidade de estudos randomizados de longo prazo que acompanhem imagens cerebrais e o funcionamento no mundo real para orientar um cuidado mais seguro e eficaz.

Citação: King, S., O’Connor, J., Corley, E. et al. Psychotropic medications and their interactions with subcortical brain volume in bipolar disorder: An ENIGMA mega-analysis. Mol Psychiatry 31, 2941–2953 (2026). https://doi.org/10.1038/s41380-025-03432-z

Palavras-chave: transtorno bipolar, imagens cerebrais, medicamentos psicotrópicos, lítio, volume subcortical