תרופות פסיכוטרופיות והאינטראקציות שלהן עם נפח מוח תת-קורטי בגילוי דו-קוטבי: ניתוח מאגה של ENIGMA

מדוע שינויים במוח חשובים בהפרעה דו-קוטבית

הפרעה דו-קוטבית מטופלת בדרך כלל בשילובים של תרופות פסיכיאטריות עוצמתיות, אך ההשפעות ארוכות הטווח שלהן על המוח עדיין אינן מובנות לחלוטין. המחקר הזה שואל שאלה פשוטה אך חשובה: כיצד מייצבים מצב רוח, אנטי-פסיכוטיים, אנטי-דיכאוניים ותרופות קרובות שנרשמות בדרך-כלל קשורים לגודלם של מבנים עמוקים מרכזיים במוח המעורבים במצב רוח ומחשבה? באמצעות אלפי סריקות מוח מרחבי העולם הראו החוקרים כי סוגי תרופות שונים מקושרים לדפוסי נפח מוח משתנים בעדינות, וכי יתכן שליתיום מפחית במידה מסוימת חלק מהשינויים השליליים הנצפים עם תרופות אחרות.

מסתכלים לעומק המוח

הצוות התמקד באזורים תת-קורטיקליים — המבנים העמוקים המסייעים בוויסות רגש, מניע, זיכרון ותנועה. אלה כוללים את ההיפוקמפוס (חשוב לזיכרון ולמצב רוח), התאילמוס (צומת העברה), האמיגדלה (רגש), הגנגליונים הבזאליים (תנועה והרגלים) וחדרי המוח המכילים נוזלים. מחקרי ההדמיה הקודמים בהפרעה דו-קוטבית נתקלו לעתים בעמימות, חלקית בגלל שימוש בשיטות שונות ובמדגמים קטנים. כאן, 34 קבוצות מחקר התאחדו במסגרת קבוצת העבודה ENIGMA Bipolar Disorder, ואיחדו סריקות MRI של 2,664 אנשים עם הפרעה דו-קוטבית ו-4,065 מתנדבים בריאים. כל התמונות עברו עיבוד לפי פרוטוקולים פתוחים זהים כדי לאפשר השוואה ישירה של מדידות נפח המוח בין המרכזים.

תרופות לעומת המחלה עצמה

החוקרים שאלו תחילה האם אנשים עם הפרעה דו-קוטבית שלא נטלו שום תרופה פסיכיאטרית בעת הסריקה נראים שונים ממבקרים בריאים. אצל חולים אלה ללא טיפול נצפו רק הבדלים קלים: חדרי מוח מעט גדולים יותר ועלייה מתונה בנפח הפּוטמֶן, לצד נפח גולגולת קטן יותר הכולל שעשוי לשקף התפתחות מוחית מוקדמת. לעומת זאת, אצל מטופלים שלקחו תרופה פסיכוטרופית אחת או יותר נצפה דפוס ברור יותר: חדרים גדולים יותר והיפוקמפוס ותאילמוס קטנים יותר, עם ההבדלים החזקים ביותר אצל אלו שלקחו שתי תרופות במקביל. ממצאים אלה מרמזים כי חשיפה לתרופות ו/או מחלה חמורה ומתמשכת יותר קשורות להצטמצמות עדינה במבנים מרכזיים הקשורים למצב רוח, אם כי בקביעת סיבה ותוצאה בסוג מחקר זה אי אפשר להפריד באופן מוחלט.

מעמדות תרופות שונות, דפוסים מוחיים שונים

בהמשך בחנו החוקרים קבוצות תרופות ספציפיות הן לפי התוויות המסורתיות (ליתיום, תרופות אנטי-אפילפטיות כמייצבות מצב רוח, אנטי-פסיכוטיות, אנטי-דיכאוניות) והן לפי מערכת חדשה ומדויקת יותר שמסווגת תרופות לפי מנגנון הפעולה הכימי במוח. משתמשי ליתיום הופיעו עם נפח תאילמוס מעט גדול יותר מאשר המבקרים הבריאים ועם היפוקמפוס גדול יותר מאשר חולי דו-קוטבי שלא נטלו ליתיום, דבר התואם רמזים מוקדמים שליתיום עשוי לתמוך או לשמר רקמת מוח. לעומת זאת, מייצבי מצב רוח אנטי-אפילפטיים ואנטי-פסיכוטיים נקשרו להיפוקמפוס ותאילמוס קטנים יותר ולחדרים גדולים יותר. כשפירקו את האנטי-אפילפטיים לפי מנגנון, השיוך השלילי הזה הונע בעיקר על ידי ולפרואט, בעוד שתרופות הפועלות כחוסמי תעלות יון הראו מעט או בכלל לא שינוי בנפח. בקרב האנטי-פסיכוטיים, אלו החוסמים יחד דופמין וקולטן מונואמינים נוספים נקשרו להיפוקמפוס קטן יותר ולחדרים גדולים יותר, בעוד סוכנים חלקיים דופמין–סרוטונין נקשרו לנפח גנגליונים בזאליים מעט גדול יותר.

אינטראקציה בין ליתיום לתרופות אחרות

מכיוון שליתיום חשוד מזה זמן ככזה בעל תכונות נוירו-מגנות, הצוות בדק האם הוא עשוי להחליש את ההשפעה של תרופות אחרות על המוח. אצל חולים שנוטלים מייצבי מצב רוח אנטי-אפילפטיים, הוספת ליתיום נראתה כמפחיתה את הקשר בין תרופות אלה לירי נפח ההיפוקמפוס. לא נמצא אפקט מתווך דומה עבור אזורים מוחיים אחרים או עבור צירופי תרופות אחרים. חשוב להדגיש, מחלה קשה יותר — התחלה מוקדמת יותר, יותר התקפים, יותר אשפוזים — הייתה גם היא קשורה לנפחים תת-קורטיקליים מעט קטנים יותר, וקשר זה לא הוסבר באופן מלא על-ידי מצב התרופות. כלומר, מהלך ההפרעה והתרופות שבהן משתמשים לטיפול בה עשויים לתרום, בדרכים חופפות, להבדלים המבניים הנצפים במוח.

מה משמעות הממצאים עבור אנשים החיים עם הפרעה דו-קוטבית

עבור קוראים לא מומחים, המסר המרכזי הוא שהתרופות המשמשות לניהול הפרעה דו-קוטבית מקושרות להבדלים קטנים אך נמדדים במבנים עמוקים במוח, ודפוסים אלה משתנים לפי סוג התרופה. אנטי-אפילפטיים דמויי ולפרואט ואנטי-פסיכוטיים מסוימים מקושרים לנפח מופחת באזורים הקשורים למצב רוח ולחדרים מוגדלים, בעוד שליתיום קשור להיפוקמפוס ולתאילמוס יחסים גדולים יותר ובאופן חלקי עשוי לפצות על חלק מההקטנות הללו. ממצאים אלה אינם מוכיחים כי שום תרופה פוגעת או מגינה על המוח בפני עצמה, מכיוון שאנשים עם מחלה קשה יותר נוטים לקבל תרופות וצירופים מסוימים. במקום זאת, המחקר מדגיש עד כמה היחסים בין המחלה, הטיפול ומבנה המוח מורכבים, ומדגיש את הצורך במחקרים אקראיים ארוכי טווח המנטרים סריקות מוח ותפקוד בעולם המציאותי כדי להנחות טיפול בטוח ויעיל יותר.

ציטוט: King, S., O’Connor, J., Corley, E. et al. Psychotropic medications and their interactions with subcortical brain volume in bipolar disorder: An ENIGMA mega-analysis. Mol Psychiatry 31, 2941–2953 (2026). https://doi.org/10.1038/s41380-025-03432-z

מילות מפתח: הפרעה דו-קוטבית, הדמיית מוח, תרופות פסיכוטרופיות, ליתיום, נפח תת-קורטי