Farmaci psicotropi e le loro interazioni con il volume sottocorticale del cervello nel disturbo bipolare: una mega-analisi ENIGMA

Perché i cambiamenti cerebrali contano nel disturbo bipolare

Il disturbo bipolare viene generalmente trattato con combinazioni di potenti farmaci psichiatrici, ma i loro effetti a lungo termine sul cervello sono ancora in fase di chiarimento. Questo studio pone una domanda semplice ma importante: come si correlano stabilizzatori dell’umore, antipsicotici, antidepressivi e farmaci affini comunemente prescritti con le dimensioni di importanti strutture profonde del cervello coinvolte nell’umore e nel pensiero? Analizzando migliaia di scansioni cerebrali provenienti da tutto il mondo, i ricercatori mostrano che tipi diversi di farmaci sono associati a schemi lievemente diversi di volume cerebrale, e che il litio potrebbe in parte controbilanciare alcuni dei cambiamenti negativi osservati con altri medicinali.

Uno sguardo in profondità nel cervello

Il team si è concentrato sulle regioni sottocorticali, le strutture profonde che aiutano a regolare emozione, motivazione, memoria e movimento. Queste includono l’ippocampo (importante per memoria e umore), il talamo (un hub di trasmissione), l’amigdala (emozione), i gangli della base (movimento e abitudini) e i ventricoli cerebrali pieni di liquido. Studi precedenti sull’imaging del disturbo bipolare spesso non concordavano, in parte perché usavano metodi diversi e campioni piccoli. Qui, 34 gruppi di ricerca hanno unito le forze nel gruppo di lavoro ENIGMA Bipolar Disorder, mettendo in comune le scansioni MRI di 2.664 persone con disturbo bipolare e 4.065 volontari sani. Tutte le immagini sono state elaborate con gli stessi protocolli aperti in modo che le misurazioni del volume cerebrale potessero essere confrontate direttamente tra i siti.

Farmaci contro la malattia stessa

I ricercatori hanno prima verificato se le persone con disturbo bipolare che al momento della scansione non assumevano alcun farmaco psichiatrico apparivano diverse rispetto ai controlli sani. Questi pazienti non medicati mostravano solo lievi differenze: ventricoli leggermente più grandi e un modesto aumento del volume del putamen, insieme a un volume cranico complessivo minore che potrebbe riflettere lo sviluppo cerebrale nella prima età della vita. Al contrario, i pazienti che assumevano uno o più farmaci psicotropi mostravano uno schema più netto: ventricoli più grandi e ippocampo e talamo più piccoli, con le differenze più marcate in chi assumeva due farmaci contemporaneamente. Ciò suggerisce che l’esposizione ai farmaci e/o una malattia più grave e duratura siano associate a un leggero restringimento di strutture chiave legate all’umore, anche se causa ed effetto non possono essere separate con sicurezza in questo tipo di studio.

Classi di farmaci diverse, schemi cerebrali diversi

Successivamente, il team ha esaminato gruppi di farmaci specifici usando sia etichette tradizionali (litio, antiepilettici, antipsicotici, antidepressivi) sia un sistema più recente e preciso che classifica i farmaci in base al loro effetto sulla chimica cerebrale. Gli utenti di litio avevano un volume del talamo leggermente maggiore rispetto ai controlli sani e un ippocampo più grande rispetto ai pazienti bipolari non in trattamento con litio, coerente con indizi precedenti che il litio potrebbe sostenere o preservare il tessuto cerebrale. Al contrario, gli stabilizzatori dell’umore antiepilettici e gli antipsicotici erano associati a ippocampo e talamo più piccoli e a ventricoli più grandi. Quando gli autori hanno suddiviso gli antiepilettici per meccanismo d’azione, queste associazioni negative erano guidate principalmente dal valproato, mentre i farmaci che agiscono come bloccanti dei canali ionici mostravano poco o nessun cambiamento di volume. Tra gli antipsicotici, quelli che bloccano insieme i recettori della dopamina e di altre monoamine erano legati a un ippocampo più piccolo e a ventricoli più grandi, mentre gli agenti parziali dopaminergici–serotoninergici erano associati a gangli della base leggermente più grandi.

Interazione tra litio e altri farmaci

Poiché al litio è da tempo attribuita una possibile azione neuroprotettiva, il team ha verificato se potesse attenuare l’impatto di altri farmaci sul cervello. Nei pazienti in trattamento con stabilizzatori dell’umore antiepilettici, l’aggiunta di litio sembrava indebolire il legame tra questi farmaci e la riduzione del volume ippocampale. Non è stato riscontrato un effetto moderatore simile per altre regioni cerebrali o combinazioni di farmaci. È importante notare che una malattia più grave—esordio più precoce, più episodi, più ricoveri—era anch’essa correlata a volumi sottocorticali leggermente più piccoli, e questa relazione non era spiegata dallo stato di trattamento. Ciò significa che sia il decorso del disturbo sia i farmaci impiegati per trattarlo possono contribuire, in modo sovrapposto, alle differenze strutturali osservate nel cervello.

Cosa significa questo per le persone che vivono con il disturbo bipolare

Per i non specialisti, il messaggio chiave è che i farmaci usati per gestire il disturbo bipolare sono associati a differenze piccole ma misurabili nelle strutture profonde del cervello, e questi schemi variano a seconda del tipo di farmaco. Gli antiepilettici simili al valproato e alcuni antipsicotici sono legati a una riduzione del volume nelle regioni correlate all’umore e a ventricoli ingranditi, mentre il litio è associato a un ippocampo e a un talamo relativamente più grandi e può parzialmente compensare alcune di queste riduzioni. Questi risultati non dimostrano che un farmaco in particolare danneggi o protegga il cervello da solo, perché le persone con malattia più grave sono più propense a ricevere determinati farmaci e combinazioni. Lo studio mette invece in evidenza quanto siano complesse le relazioni tra malattia, trattamento e struttura cerebrale, e sottolinea la necessità di studi randomizzati a lungo termine che monitorino sia le scansioni cerebrali sia il funzionamento nella vita reale per guidare cure più sicure ed efficaci.

Citazione: King, S., O’Connor, J., Corley, E. et al. Psychotropic medications and their interactions with subcortical brain volume in bipolar disorder: An ENIGMA mega-analysis. Mol Psychiatry 31, 2941–2953 (2026). https://doi.org/10.1038/s41380-025-03432-z

Parole chiave: disturbo bipolare, imaging cerebrale, farmaci psicotropi, litio, volume sottocorticale