向精神薬と双極性障害における皮質下脳容積との相互作用：ENIGMAメガ解析

なぜ双極性障害で脳の変化が重要か

双極性障害には強力な精神薬の併用が一般的に用いられますが、それらの脳に対する長期的影響はまだ整理途中です。本研究は単純だが重要な問いを投げかけます：一般に処方される気分安定薬、抗精神病薬、抗うつ薬などは、気分や認知に関わる主要な深部脳構造の大きさとどのように関連しているのか？世界各地から集めた何千もの脳スキャンを用いて、研究者たちは薬剤タイプごとにわずかに異なる脳容積のパターンが見られること、そしてリチウムが他の薬で見られる一部の悪化を部分的に相殺する可能性があることを示しています。

脳の深部を詳しく見る

研究チームは情動、動機づけ、記憶、運動の調節に関わる深部構造である皮質下領域に注目しました。これには記憶と気分に重要な海馬、リレー中枢としての視床、情動に関わる扁桃体、運動や習慣に関わる基底核、そして脳脊髄液で満たされた脳室が含まれます。これまでの双極性障害のイメージング研究は、用いた方法やサンプルが小さいことなどから結果が一致しないことが多かった。本研究ではENIGMA双極性障害ワーキンググループに34の研究グループが参加し、2,664人の双極性障害者と4,065人の健康対照のMRIスキャンを統合しました。すべての画像は同じ公開プロトコルで処理され、部位間で脳容積の測定が直接比較できるようにしました。

薬か病そのものか

まず研究者らは、スキャン時に向精神薬を全く服用していない双極性障害患者が健康対照と比べてどう見えるかを調べました。無薬の患者はわずかな差しか示さず、脳室がやや大きく、被殻（プテナム）の容積が僅かに増加し、全体の頭蓋容積が小さいことが見られました。これは幼少期の脳発達の違いを反映している可能性があります。対照的に、1剤以上の向精神薬を服用している患者はより明確なパターンを示しました：脳室の拡大と海馬および視床の容積減少が見られ、特に2剤を併用している群で差が大きかった。これは薬剤曝露および／またはより重度で持続的な病態が気分に関わる主要な構造のわずかな縮小と関連していることを示唆しますが、因果関係はこの種の研究では確定できません。

薬剤クラスごとの異なる脳パターン

次にチームは、伝統的なラベル（リチウム、抗てんかん薬、抗精神病薬、抗うつ薬）と、脳内化学作用に基づくより精密な分類の両方を用いて特定の薬剤群を検討しました。リチウム使用者は健康対照よりやや大きな視床容積を持ち、リチウムを服用していない双極性患者より大きな海馬を示し、リチウムが脳組織を支持・保持する可能性があるという以前の示唆と整合しました。これに対して抗てんかん系の気分安定薬や抗精神病薬は、海馬と視床の容積縮小および脳室拡大と関連していました。抗てんかん薬を作用機序別に分けると、これらの負の関連は主にバルプロ酸によって引き起こされ、イオンチャネルを遮断する薬剤ではほとんど容積変化が見られませんでした。抗精神病薬では、ドパミンやその他のモノアミン受容体を併せて遮断する薬が小さい海馬と大きな脳室に結びつき、一方で部分的なドパミン–セロトニン作用薬はやや大きな基底核と関連していました。

リチウムと他薬の相互作用

リチウムには神経保護的性質があると長く疑われてきたため、チームはリチウムが他薬の脳への影響を和らげるかどうかを検証しました。抗てんかん系の気分安定薬を服用している患者では、リチウムを併用するとこれらの薬剤と海馬容積の縮小との関連が弱まるように見えました。他の脳領域や薬剤組合せでは同様の緩和効果は見られませんでした。重要なことに、より重度の病態（発症年齢が早い、エピソード数が多い、入院歴が多い）も皮質下容積のやや小ささと関連しており、この関係は薬剤使用の有無だけでは説明されませんでした。つまり、病状の経過と治療薬の両方が重なり合って脳の構造差に寄与している可能性があります。

双極性障害の人々にとっての意味

非専門家向けの主要メッセージは、双極性障害の管理に用いられる薬剤が深部脳構造に小さいが測定可能な差と関連しており、そのパターンは薬剤の種類によって異なるということです。バルプロ酸に似た抗てんかん薬や特定の抗精神病薬は気分に関わる領域の容積減少と脳室拡大に結びつき、一方リチウムは相対的に大きな海馬と視床と関連し、これらの減少の一部を部分的に相殺する可能性があります。こうした所見は、特定の薬剤が単独で脳を損なうまたは保護することを証明するものではありません。より重篤な病状の人が特定の薬剤や併用療法を受けやすいことが影響しているためです。代わりに、本研究は病気、治療、脳構造の関係がいかに複雑であるかを浮き彫りにし、脳スキャンと実際の機能を追跡する長期ランダム化研究の必要性を強調しています。

引用: King, S., O’Connor, J., Corley, E. et al. Psychotropic medications and their interactions with subcortical brain volume in bipolar disorder: An ENIGMA mega-analysis. Mol Psychiatry 31, 2941–2953 (2026). https://doi.org/10.1038/s41380-025-03432-z

キーワード: 双極性障害, 脳イメージング, 向精神薬, リチウム, 皮質下容積